Nuevos tratamientos contra la hipertensión portal en la cirrosis hepática experimental: 1. Nanopartículas de óxido de cerio y 2. Agonismo parcial del receptor V1a de la vasopresina

Abstract

La cirrosis afecta a un gran número de pacientes en el mundo, de hecho constituye una de las enfermedades más prevalente en los países occidentales. Puede ser definida como el estadio final de la fibrosis hepática, que consiste en la formación de nódulos y en la alteración de la función hepática. La fibrosis hepática se produce como consecuencia de una cicatrización continua en respuesta a un daño crónico en el hígado.

En los últimos 20 años ha habido un gran progreso en el conocimiento de los mecanismos moleculares que se dan en la fibrosis hepática y, en particular, en las vías moleculares que conectan la inflamación crónica del hígado con la fibrosis hepática progresiva. Las investigaciones que están en marcha tienen como diana estos mecanismos moleculares, en un esfuerzo para atenuar la respuesta fibrogénica. Sin embargo, actualmente la mejor terapia para las enfermedades crónicas del hígado continúa siendo la eliminación de la causa primaria de la enfermedad. A pesar de ello existen casos donde no es posible o no es suficiente con eliminar el agente etiológico.

Es por tanto fundamental identificar nuevas estrategias terapéuticas que permitan detener o revertir la progresión de la enfermedad hepática. Una de las terapias más prometedoras y que ya ha sido evaluada en pacientes con enfermedad hepática crónica, son los compuestos antioxidantes. El estrés oxidativo se produce por medio de un aumento de las especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno (ROS, RNS) y/o una disminución de los antioxidantes presentes en el hígado. Las ROS y RNS tienen un rol crucial en la inducción y progresión de la enfermedad hepática, independientemente de su etiología. Las nanopartículas de CeO2 debido a su tamaño, estructura y composición química presentan una gran afinidad por el hígado, y a diferencia de otros compuestos antioxidantes, son auto-regenerativas, de manera que permiten evitar una administración continuada. En este sentido, el primer objetivo de la presente tesis doctoral fue investigar el efecto antioxidante de las nanopartículas de CeO2 en ratas con fibrosis hepática, así como el papel que ejerce esta propiedad terapéutica en la inflamación y en la consecuente hipertensión portal.

Por otra parte, las nuevas estrategias no sólo se deben dirigir a prevenir y/o revertir la fibrosis hepática, sino que también es importante atenuar los principales trastornos que aparecen en los pacientes con cirrosis hepática avanzada. Dentro de estos trastornos, la hipertensión portal es un síndrome clínico frecuente en los pacientes con cirrosis y se caracteriza por un incremento en la presión venosa portal. En estos pacientes la hipertensión portal es la principal causa de muerte y de trasplante de hígado. Es por ello que se reducción representa una de las principales dianas terapéuticas para mejorar la prognosis en los pacientes con cirrosis avanzada. Estudios han demostrado que los agonistas del receptor de la vasopresina, gracias a su capacidad de vasoconstricción sistémica y mesentérica, son capaces de reducir la presión portal. En este sentido el segundo estudio de la presente tesis analiza el efecto de una nueva generación de agentes farmacológicos capaces de interactuar selectivamente con el receptor V1a de la vasopresina, en la vasodilatación esplácnica y en la hipertensión portal.

Globalmente y según los resultados obtenidos en esta tesis doctoral, se puede concluir que la hipertensión portal puede ser tratada, en función del estadio de la enfermedad hepática, mediante dos novedosas y prometedoras estrategias terapéuticas. Por un lado, las CeO2NPs a través de sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios pueden prevenir y/o reducir de forma secundaria la presión portal en animales con fibrosis compensada. Así es como la aplicación de la nanotecnología en el campo de la medicina podría ser una nueva estrategia para tratar en el futuro las enfermedades hepáticas crónicas. Por otra parte, en la cirrosis descompensada hay un aumento de los receptores V1a de la vasopresina a nivel esplácnico. El agonismo parcial de estos receptores permite reducir la hipertensión portal al tener un efecto vasoconstrictor en el mesenterio, movilizando el líquido intravascular hacia la circulación central e incrementando la excreción de sodio y agua.

Chronic liver diseases are characterized by persisting parenchymal injury that can result in chronic activation of inflammatory and wound healing response. Cerium oxide nanoparticles (CeO2NPs) have proven to behave as free radical scavengers and/or anti-inflammatory agents. The aim of the first study was to determine whether CeO2NPs display hepatoprotective properties in experimental chronic liver disease. Most CeO2NPs were located in the liver and it reduced hepatic steatosis, ameliorated systemic inflammatory biomarkers and improved portal pressure without affecting mean arterial pressure. In addition, a marked reduction in mRNA expression of inflammatory cytokines, ET-1 and messengers related to oxidative or endoplasmic reticulum stress signaling pathways was observed in the liver of rats receiving CeO2NPs. This was associated with reduced macrophage infiltration and reduced abundance of caspase-3, a-SMA and inflammatory cytokines. In conclusion, CeO2NPs administration to CCl4-treated rats protects against chronic liver injury by reducing liver steatosis and portal hypertension and markedly attenuating the intensity of the inflammatory response, thereby suggesting that CeO2NPs may be of therapeutic value in chronic liver disease.

Patients and rats with advanced cirrhosis have portal hypertension and circulatory dysfunction. Synthetic arginine vasopressin (AVP) receptor agonists able to induce systemic and mesenteric vasoconstriction have shown their usefulness in reducing portal pressure (PP) in this condition. In the second study, we assessed the potential therapeutic value of a new V1a-AVP receptor partial agonist with a preferential splanchnic vasoconstrictor effect (FE-204038) in rats with cirrhosis and ascites. The hemodynamic effects of cumulative intravenous doses of FE-204038, terlipressin, or vehicle were investigated. FE-204038 dose-dependently decreased PP, did not modify mean arterial pressure, and increased SVR. The effect of the V1a-AVP receptor partial agonist on PP was associated with an improvement in urine volume and urinary excretion of sodium during the first day of treatment. SVR was higher and cardiac output and ascites volume were lower in rats with cirrhosis and ascites treated with FE-204038. V1a-AVP receptor expression in rats with cirrhosis and ascites was markedly enhanced in the mesenteric circulation compared to the thoracic aorta. Conclusion: FE-204038 increases sodium excretion and reduces portal hypertension and ascites in experimental cirrhosis. V1a-AVP receptor partial agonism could be a useful pharmacological treatment in decompensated patients with cirrhosis.