Alteración de los factores de hipercoagulabilidad en pacientes con enfermedad de Chagas crónica: ¿Pueden ser considerados marcadores de respuesta terapéutica?

Abstract

Existe una carencia de marcadores precoces de respuesta terapéutica al tratamiento específico de la infección crónica por T. cruzi. No existía un consenso en la definición de las características que un biomarcador de respuesta terapéutica precoz de la infección por T. cruzi/enfermedad de Chagas (EC) crónica ha de cumplir. Existen pacientes con infección crónica por T.cruzi y sin miocardiopatía que han presentado fenómenos tromboembólicos, que podrían indicar alteración de algunos factores de hipercoagulabilidad.

HIPÓTESIS. Existe un estado de hipercoagulabilidad en pacientes con infección crónica por T.cruzi que se normaliza precozmente tras el tratamiento específico.

OBJETIVOS. Definir las características de biomarcador de respuesta terapéutica precoz. Detectar si existe un estado de hipercoagulabilidad en pacientes con infección crónica por T.cruzi, cuáles son los factores que lo definen y evaluar su utilidad como marcadores de respuesta terapéutica.

MÉTODOS. Se realizó una revisión sistemática de biomarcadores de respuesta terapéutica de pacientes con EC (subproyecto 1). Se definieron los criterios de biomarcador ideal/aceptable de respuesta terapéutica precoz de la infección por T.cruzi/EC al tratamiento etiológico mediante una tabla de perfil de producto (TPP).

Para establecer si existía un estado de hipercoagulabilidad en estos pacientes se diseñó un estudio prospectivo observacional con dos grupos: pacientes con infección crónica por T.cruzi(Gi); pacientes del mismo origen geográfico sin infección por T.cruzi(G2). Se realizó un subestudio 2.1, con 25 pacientes del Gi y 18 del G2. Se utilizó una batería de factores de hipercoagulabilidad antes del tratamiento y seis meses tras finalizar el mismo (G1). En un segundo subestudio (2.2), se aumentó el número de pacientes (G1=56, G2=43) y se determinaron los factores de hipercoagulabilidad de forma semestral durante 36 meses. Se realizó evaluación mediante ELISA quimioluminiscente con mucinas de

tripomastigote de T. cruzi (A&T CL-ELISA), y detección de ácidos nucleicos del parásito mediante técnicas cuantitativas de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (qRT-PCR).

RESULTADOS. SUBPROYECTO 1. Varios grupos de moléculas demostraron capacidad de detectar respuesta al tratamiento, pero ninguna por sí sola tiene la capacidad de evaluar la respuesta a corto plazo al tratamiento etiológico en pacientes con infección por T.cruzi/EC en diferentes situaciones clínicas. Se definió un perfil de producto ideal/aceptable para los biomarcadores de respuesta terapéutica en la infección crónica por T.cruzi.

SUBPROYECTO 2. Se evidenciaron diferencias en los valores de ETP(p<0.0001) y el F1+2(p<0.0001) entre G1 y G2. Ambos factores se normalizaron seis meses después del tratamiento (G1) (ETP p<0.0008 y F1+2 p<0.004). En el subestudio 2.2, se confirmó la alteración de los valores de F1+2 (70% de pacientes de G1) y ETP (50% de pacientes de G1) por encima de rangos normales, y diferentes estadísticamente de los valores de estos factores en los pacientes del G2. Después del tratamiento, el 76% de los pacientes con alteración del F1+2, el 98% de los pacientes con alteración del ETP los normalizaron en nueve (rango intercuartílico (RIC) 8) y seis meses (RIC 3)) de mediana respectivamente. Los valores se mantuvieron en rango normal durante todo el periodo de seguimiento. Los valores de A&T CL-ELISA mostraron una reducción progresiva estadísticamente significativa desde el mes 18 (p = 0,0052).

CONCLUSIONES. 1) Existen biomarcadores válidos para evaluar la respuesta al tratamiento en pacientes con infección por T.cruzi en diferentes estadios: destacan las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos. 2) La definición de un biomarcador ideal/ aceptable para la evaluación del tratamiento específico de T.cruzi es indispensable para estandarizar su desarrollo y uso en ensayos clínicos con nuevos medicamentos. 3) Existe un estado de hipercoagulabilidad en pacientes con infección por T.cruzi definido por la alteración del F1+2,

del ETP. 4) F1+2 y ETP tienen un importante valor como indicadores de respuesta precoz al tratamiento.

There is a lack of early markers of therapeutic response of T.cruzi-infection and there is no consensus on the characteristics that these biomarkers must/should fulfill. The presence of thromboembolic events in chronic T.cruzi-infected patients without cardiomyopathy could indicate a hypercoagulable state. In order to confirm these hypothesis, it was necessary a)to define the characteristics of early therapeutic response biomarkers, and b)to identify if there is a hypercoagulable state in patients chronically infected with T.cruzi, which specific factors define the hypercoagulable state and to evaluate their usefulness as markers of therapeutic response.

Based on the results of a systematic review, several groups of molecules demonstrated an ability to detect early response to treatment, but none of them had the enough power by themselves to asses it in every clinical situation. A Target Product Profile was developed to define an "ideal"/"acceptable" biomarker for early therapeutic response of T.cruzi infection to etiological treatment.

To establish whether there was a hypercoagulable state in patients with chronic T.cruzi / EC and to assess the parameters that define it (and their usefulness as biomarkers of therapeutic response), an observational, prospective study was designed. The results showed differences in ETP(p (Loom) and F1-F2(p<o.000l) comparing patients with chronic T.cruzi infection(Gi) and patients without T.cruzi infection(G2). Both factors values normalized six months after treatment in Gi patients (ETP p<o.0008 and F1+2 p<o.004). A higher statistical power study confirmed these results: F1+2 values (70% Gi patients) and ETP values (5o% Gi patients) were over normal range, and statistically different from G2 patients values.76% and 98% of patients with impaired F1+2 and ETP respectively normalized

values in nine (interquartile range (IQR) 8) and six months (IQR 3) medium respectively after treatment.

CONCLUSIONS. There are different biomarkers that are useful in assessing response to treatment in patients with T.cruzi-infection.The criteria to define a biomarker for the evaluation of the specific treatment of T.cruzi infection are imperative to standardize the development of these molecules and their use in clinical trials with new drugs.There is a hypercoagulable state in patients with T.cruzi-infection, defined by altering F1+2 and ETP. Both factors have significant value as indicators of early response to treatment.