Impact of gene-environment interaction on the real-world expression of psychosis risk: linking genetic variation, childhood adversity and daily-life experiences across the extended psychosis phenotype

Abstract

La investigación en el ámbito de la interacción gen-ambiente, basada en la sinergia de factores genéticos y ambientales, ha tenido una gran relevancia en el campo de la psicosis. El principal objetivo de la tesis fue investigar la interacción entre factores ambientales y de variabilidad genética individual en el fenotipo psicótico usando la técnica Experience Sampling Methodology (ESM). El cuerpo de la tesis incluye cinco capítulos relacionados con temas como: la sinergia entre factores ambientales distales (trauma en la infancia) y factores proximales (estrés momentáneo) en experiencias psicóticas en la vida diaria, la moderación de variantes genéticas en la asociación entre ambos factores, y el análisis de las interacciones gen-ambiente incorporando posibles factores protectores. Específicamente, el Capítulo 1 trata de investigar el impacto de la interacción entre experiencias adversas en la infancia y estrés momentáneo (situacional y social) en las experiencias de tipo psicótico de la vida diaria en una muestra no clínica. Los resultados del estudio indicaron que las adversidades como abuso, negligencia o bullying, caracterizadas por una marcada intencionalidad, fueron asociadas con experiencias de tipo psicótico en la vida diaria. Sin embargo, estas asociaciones no se daban en los casos de adversidades como muertes o eventos traumáticos. Además, a diferencia de los eventos traumáticos, las adversidades de naturaleza interpersonal (como abuso, negligencia, bullying o pérdidas de personas cercanas) aumentaron la reactividad psicótica en respuesta a ambos tipos de estrés. El Capítulo 2 investigó el papel que juegan importantes variantes genéticas, las cuáles están implicadas en sistemas biológicos de regulación del estrés, en interacción con factores ambientales proximales y distales incrementando el riesgo de experiencias psicóticas a lo largo del fenotipo extendido de psicosis, es decir, en participantes de la muestra no clínica y clínica. Los resultados indicaron que los haplotipos de riesgo (FKBP5, RGS4) y el alelo de riesgo del receptor de la oxitocina (OXTR rs2254298) interaccionaron con factores ambientales distales y proximales, respectivamente, incrementando las experiencias de tipo psicótico en la muestra clínica. Los Capítulos 3 y 4 aportan nuevas contribuciones al campo de la investigación gen-ambiente dado que investigan la interacción de variantes genéticas con la acción combinada de ambos factores ambientales. Los resultados indicaron que la interacción del Bullying con el haplotipo de riesgo FKBP5 incrementan las experiencias de tipo psicótico, así como también aumentan la reactividad psicótica y afectiva en respuesta a estrés de tipo social. Similarmente, la exposición a otras adversidades de naturaleza interpersonal en interacción con las variantes COMT (rs4680) and OXTR (53576), también conllevan a un incremento de la reactividad psicótica y afectiva en respuesta a estrés de tipo social. Finalmente, el Capítulo 5 examina si los factores genéticos y ambientales de protección pueden interactuar entre ellos disminuyendo las experiencias de tipo psicótico. Los resultados del estudio revelaron que la interacción entre el haplotipo de protección FKBP5 y las experiencias positivas en la vida diaria tenían un impacto en la disminución de los síntomas en los participantes de la muestra clínica. En resumen, la presente tesis evidencia que la interacción entre ambos factores ambientes y la variabilidad genética individual es importante para identificar posibles factores de riesgo implicados en la expresión de experiencias de tipo psicótico en la vida diaria, y para el descubrimiento de mecanismos subyacentes a lo largo del fenotipo psicótico. Además, el presente trabajo muestra que examinar las diferencias individuales teniendo también en cuenta factores de protección, permite refinar y expandir nuestro conocimiento sobre los procesos de vulnerabilidad y resiliencia implicados en el fenotipo extendido de psicosis. Por último, los hallazgos de la presente tesis pueden tener aplicaciones clínicas sobretodo en el uso de intervenciones ecológicas momentáneas.

The gene-environment interaction (GxE) research is based on the synergistic co-participation between nature and nurture factors, and has been considered a remarkable approach for understanding the development of psychosis. The present thesis sought to investigate the interplay between environmental factors and individual genetic variation on the psychotic phenomena using Experience Sampling Methodology (ESM). The body of the thesis includes five chapters investigating issues related to the synergy of distal (childhood trauma) and proximal (momentary stress) environmental factors on psychotic experiences in daily life; the moderating role of genetic variants in the association between distal and proximal environmental factors, and the examination of GxE interactions taking into consideration not only risk factors, but also plausible protective factors. Specifically, Chapter 1 sought to elucidate the mechanisms involved in the contribution of a range of childhood adversities in interaction with situational and social stressors on the real-world expression of psychotic risk in nonclinical young adults. The results of this study indicated that intentional forms of childhood adversity (abuse, neglect and bullying), but not losses or general traumatic events, were associated with psychotic experiences in the realm of daily life. In addition, unlike general traumatic events, adversities of an interpersonal nature (abuse, neglect, bullying and losses) increased psychotic reactivity to both situational and social stressors. Chapter 2 investigated the role of genetic variants, which are involved in relevant biological systems for stress regulation, in interaction with distal and proximal environmental factors on psychotic features across the extended psychosis phenotype, that is, in both nonclinical and early-psychosis individuals. The results showed that the risk haplotypes (FKBP5, RGS4) and the risk allele OXTR (rs2254298) interact with distal and proximal environmental factors, respectively, increasing psychotic experiences in early-psychosis individuals. Chapters 3 and 4 provide novel contributions to GxE research by investigating further the interplay of relevant genetic variation with the combined action of both environmental factors. Results indicated that bullying interacts with the FKBP5 risk haplotype in shaping the real-world expression of psychosis risk and increasing psychotic and affective responses to social stress. Similarly, the exposure to other distal interpersonal adversities (self-reported abuse and neglect) with COMT (rs4680) and OXTR (53576) exacerbated psychotic and affective reactivity to social stressors. Finally, Chapter 5 sought to extend our current understanding of GxE interactions examining the plausible interplay between protective genetic and environmental factors in the amelioration of psychotic experiences in daily life. Results revealed that the interaction of the protective FKBP5 haplotype and positive experiences results in the amelioration of daily-life psychotic experiences in in help-seeking individuals, but not in nonclinical participants. Overall, the present thesis provides evidence that the interaction of both distal and proximal environmental stressors with genetic variants is relevant for identifying plausible risk factors implicated in the real-world expression of psychotic features and, for uncovering mechanistic pathways to the extended psychosis phenotype. Furthermore, the present work show that the examination of individual differences taking into consideration not only adversity but also protective factors on the daily-life expression of psychosis risk, may refine and expand our understanding about the vulnerability and resilience processes involved in the extended psychosis phenotype. The findings may ultimately have implications for identifying relevant key targets that could be useful for ecological momentary interventions.