Diarylethene-based Pt(II) molecular switches: a novel approch to photoactivated chemotherapy

Abstract

The photoactivation of metal complexes with potential anticancer activity is a hot topic of current research, as it may lead to the development of more selective and efficient drugs. Photoactivated chemotherapy (PACT) with coordination compounds is usually based on photochemical processes taking place at the metal center. In contrast, an innovative ligand-mediated photoactivation approach that exploits the outstanding photochemical properties of diarylethenes has been developed in the present PhD thesis.

Platinum(II) complexes from dithienylcyclopentene-based photoswitchable ligands have been designed and prepared. These systems exhibit two thermally stable, interconvertible photoisomeric forms, which present clearly distinct properties. The photochemical behavior of all ligands and metal complexes has been examined by means of 1H NMR and UV-Vis spectroscopies, and a number of crystal structures have been determined.

Additionally, DFT calculations have been performed to analyze the effect produced by the attachment of different metal-binding units on the photochemical performance of the diarylethene synthon.

Subsequently, the interaction of each photoisomer of the platinum(II) complexes with DNA has been thoroughly investigated using different techniques. These studies revealed that the light-triggered transformation of these systems effectively translates into different DNA binding modes and affinities, as desired for a photoactivatable drug. The antiproliferative activity of the complexes prepared has then been evaluated through various cell viability in vitro assays, which validated the potential applications of such diarylethene-based photoswitches for the development of a new class of photochemotherapeutic metallodrugs.

La fotoactivació de complexos metàl·lics amb potencial activitat antitumoral és un camp de recerca amb un interès creixent, que persegueix el desenvolupament de tractaments més selectius i eficients. Tradicionalment, la quimioteràpia fotoactivada (PACT) basada en compostos de coordinació inorgànics s'ha centrat en els processos fotoquímics que tenen lloc en el centre metàl·lic. En canvi, en aquesta tesi doctoral s'ha desenvolupat una estratègia alternativa enfocada en la fotoactivació dels lligands, aprofitant les excel·lents propietats fotoquímiques dels diariletens.

Amb aquest objectiu, s'han dissenyat i preparat diferents complexos dinuclears de Pt(II) amb lligands basats en l'estructura del ditienilciclopentè. Aquestes molècules presenten dues formes fotoisomèriques interconvertibles i tèrmicament estables, que a més difereixen notablement en les seves propietats. El comportament fotoquímic dels lligands i complexos sintetitzats s'ha estudiat per mitjà d'espectroscòpia 1H RMN i UV-Vis, i d’altra banda també s'han resolt diverses estructures cristal·lines. Addicionalment, s'han emprat càlculs computacionals DFT per tal d'analitzar l'efecte sobre l'activitat fotoquímica del fragment diariletè produït per l'acoblament de diferents grups funcionals.

Seguidament, s'ha investigat la interacció amb ADN de cadascun dels fotoisòmers dels complexos de Pt(II) preparats, mitjançant diferents tècniques. Els estudis realitzats han posat de manifest que la fotointerconversió d'aquest tipus de sistemes dóna lloc a diferents modes d’unió i graus d'afinitat envers l'ADN, tal i com és desitjable per un fàrmac fotoactivable. En darrer lloc, l'activitat antiproliferativa dels compostos ha estat avaluada a través de diferents assaigs cel·lulars in vitro, que han permès corroborar el gran potencial dels sistemes basats en diariletens per ser aplicats en el disseny de fàrmacs.