C-heteroatom bond-formation via ni-catalyzed c-o bond cleavage

Abstract

Tot i que el camp de l'acoblament creuat ha desenvolupat increïbles avenços, la gran majoria de processos encara es basen en l'ús d'halurs d'aril. No obstant, aquest tipus d’electròfils presenten una toxicitat intrínseca i, al mateix temps, la seva síntesis resulta tediosa, especialment quan es tracta d'halurs d'aril altament funcionalitzats. A causa d'això, la comunitat sintètica s'ha bolcat en la recerca d'alternatives a l'ús d'halurs d'aril en química d'acoblament creuat. Grans esforços s'han desenvolupat en la última dècada per implementar els derivats del fenol en aquest tipus de transformacions a causa de l'abundància natural i comercial d'aquests compostos i a la seva baixa toxicitat en comparació amb els organohalurs. No obstant, l'alta energia d'activació necessària per trencar els enllaços C-O ha limitat considerablement l'ús de derivats de fenol en reaccions d’acoblament creuat, sobretot si es tracta d'éters de metil. Actualment la gran majoria de mètodes basats en aquesta família d’electròfils s'utilitzen en la formació d'enllaços C-C. Altrament, gairebé no existeixen tècniques per obtenir enllaços Cheteroàtom probablement a causa de la baixa reactivitat dels nucleòfils, on la densitat de càrrega negativa resideix en un heteroàtom. La present tesi doctoral s'ha centrat en el desenvolupament de noves metodologies per a la creació d'enllaços de tipus C-heteroàtom mitjançant l’activació catalítica d'enllaços C-O amb complexes de Ni. S'han descrit nous mètodes de sililació i borilació d'ésters i metil éters d’aril i benzil. Aquests mètodes suposen una via alternativa per a la síntesis de silans i boronats, els quals són intermedis de gran utilitat en síntesis orgànica. A més, el descobriment d'unes condicions totalment inusuals per activar enllaços de tipus C-OMe ha obert noves perspectives sobre la reactivitat d'aquest tipus d'enllaços i, alhora, ha suggerit l'existència de nous mecanismes d'activació.

A pesar de que el campo del acoplamiento cruzado ha desarrollado increíbles avances, la gran mayoría de procesos todavía se basa en el uso de halogenuros de arilo. Sin embargo, este tipo de electrófilos presentan una toxicidad intrínseca y, a su vez, su síntesis resulta tediosa, especialmente cuando se trata de halogenuros de arilo altamente funcionalizados. Debido a ello, la comunidad sintética se ha volcado en la búsqueda de alternativas al uso de halogenuros de arilo en química de acoplamiento cruzado. Un gran esfuerzo se ha desarrollado en la última década para implementar los derivados del fenol en este tipo de transformacions debido a la abundancia natural y comercial de dichos compuestos y a su baja toxicidad en comparación con los organohalogenuros. Sin embargo, la alta energía de activación necesaría para romper los enlaces C-O ha limitado considerablemenete el uso de derivados del fenol en reacciones de acomplamineto cruzado, sobre todo si se trata de éteres de metilo. Actualmente la gran mayoría de métodos basados en esta familia de electrófilos se utilizan en la formación de enlaces C-C. De lo contrario, apenas existen técnicas para obtener enlaces C-heteroátomo probablemente debido a la baja reactividad de los nucleófilos donde la densidad de carga negativa reside en un heteroátomo. La presente tesis docotoral se ha centrado en el desarrollo de nuevas metodologías para la creación de enlaces de tipo C-heteroatomo mediante la activción catalítica de enlaces C-O con complejos de Ni. Se han descrito novedosos métodos de sililación y borilación de ésteres y metil éteres de arilo y bencilo. Dichos métodos suponen una via alternativa para la síntesis de silanos y boronatos, los cuales son intermedios de gran utilidad en síntesis orgánica. Además, el descubrimiento de unas condiciones totalmente inusuales para activar enlaces de tipo C-OMe ha abierto nuevas perspectivas sobre la reactividad de este tipo de enlaces y, a la vez, ha sugerido la existencia de nuevos mecanismos de activación.

While the field of cross-coupling has reached remarkable levels of sophistication, the vast majority of processes are still being conducted with organic halide counterparts. Drawbacks associated to their toxicity and the limited accessibility of densely functionalized aryl halides have prompted chemists to develop powerful, yet practical, alternatives. Among these, the utilization of phenol derivatives as coupling partners via C-O bond cleavage would be particularly rewarding due to their readily availability and benign nature. However, the high activation energy required for effecting C–O bond cleavage has become a daunting challenge when devising catalytic techniques using phenol derivatives, specially always-elusive aryl methyl ethers. At present, the vast majority of cross-coupling reactions using phenol derivatives remains confined to C–C bond formation, whereas the formation of C-heteroatom bonds has been poorly studied, likely due to the less reactivity of heteroatom-based nucleophiles. This doctoral thesis has focused on the development of new methodologies for forging C-heteroatom bonds via Ni-catalyzed C-O bond cleavage. It has been described new protocols for the silylation and borylation of aryl and benzyl esters and methyl ethers. These methodologies can be used as useful alternatives towards the synthesis of aryl and benzyl silanes and boronates, incredible important intermediates in organic synthesis. Furthermore, the discovery of unusual, yet surprising, conditions for the cleavage of C-OMe bonds have opened up new vistas towards the reactivity of aryl and benzyl methyls ethers while suggesting new activation pathways.