Historia natural de la infección crónica por Hepatitis C e impacto del tratamiento en pacientes con cirrosis o manifestaciones extrahepáticas

Abstract

En nuestro medio, la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es la primera causa de hepatopatía crónica y por tanto constituye la causa más frecuente de cirrosis hepática, hepatocarcinoma y trasplante hepático. Diversos estudios han estimado que en los pacientes con infección crónica por el VHC, el riesgo de desarrollar cirrosis hepática se sitúa en torno a 15-30%. Sin embargo, debido a la lenta progresión de la enfermedad se necesitan amplias cohortes seguidas durante un largo periodo de tiempo. Los pacientes que desarrollan cirrosis e hipertensión portal significativa (gradiente de presión venosa hepática o GPVH ≥10mmHg), presentan un alto riesgo de eventos clínicos (descompensación, hepatocarcinoma o muerte). Además, hasta un 40-60% de pacientes con VHC pueden presentar crioglobulinas circulantes y de éstos, un 10% desarrolla manifestaciones clínicas compatibles con vasculitis crioglobulémica. Esta vasculitis de pequeño vaso produce afectación predominantemente cutánea, articular, renal y del sistema nervioso y supone un impacto negativo en la supervivencia de los pacientes con VHC. Hasta el año 2011, el tratamiento antiviral estándar contra el VHC se basaba en la combinación de interferón y ribavirina. Sin embargo, con este tratamiento la tasa de curación se situaba en torno al 55%, siendo significativamente menor en los pacientes con cirrosis o con vasculitis crioglobulinémica. Por lo tanto, hasta la fecha existen pocos datos del impacto de la curación virológica en este grupo de pacientes. La llegada de los antivirales directos (sin interferón) ha logrado incrementar las tasas de curación a >95% y debido a su mejor perfil de seguridad, ha permitido el acceso al tratamiento de pacientes con enfermedad hepática avanzada. El objetivo del primer estudio de esta tesis fue desarrollar un modelo predictivo que permitiera calcular el riesgo individual de desarrollar cirrosis mediante la combinación de simples variables clínicas (fibrosis, edad, GGT y AST). Con este modelo ha sido posible identificar aquellos pacientes con mayor (y menor) riesgo de progresión. La identificación correcta de pacientes con hepatitis C y escaso riesgo de progresión es esencial para médicos y pacientes en un contexto de restricciones para la administración de tratamientos libres de interferón. El segundo trabajo de la tesis evalúa el impacto del tratamiento antiviral en una cohorte de pacientes con cirrosis VHC e hipertensión portal significativa. A pesar de que la obtención de respuesta virológica se asocia a una disminución del GPVH 24 semanas tras la finalización de tratamiento antiviral, este descenso es leve y tan sólo un porcentaje reducido de pacientes logran una disminución del GPVH por debajo del umbral de 10 mmHg (de riesgo para eventos clínicos). Además, a pesar de la obtención de respuesta virológica, el riesgo de descompensación hepática persiste en aquellos pacientes con hipertensión portal clínicamente significativa. Estos datos refuerzan la necesidad de una monitorización estrecha de los pacientes con hipertensión portal clínicamente significativa a pesar de la eliminación del VHC. Por último, el tercer trabajo de la tesis evalúa la respuesta virológica, clínica e inmunológica en pacientes con crioglobulinemia mixta asociada al VHC. En este grupo, la eliminación del VHC se asoció de forma significativa a una mejoría clínica e inmunológica en una gran proporción de pacientes. No obstante, a pesar de la eliminación viral, existe una proporción de pacientes en los que persisten crioglobulinas circulantes y, por

tanto, la activación inmune. Se requieren estudios con un mayor periodo de seguimiento para establecer el impacto clínico de este hallazgo y su durabilidad.

Chronic hepatitis C (HCV) is the main cause of liver disease, cirrhosis, and liver transplantation in our area. Several studies have estimated that 20 years after infection, around 15-30% of patients will develop cirrhosis. Patients with cirrhosis and significant portal hypertension (hepatic venous pressure gradient or HVPG of ≥10mmHg) have the highest risk of liver decompensation, hepatocellular carcinoma and death. In addition, around 40-60% of patients with HCV infection present circulating cryoglobulins although <15% develop clinical manifestations of cryoglobulinemic vasculitis (CV). Antiviral therapy based on interferon plus ribavirin achieved response rates of ~55% and even lower in patients with cirrhosis or CV. The recent arrival of direct-acting antiviral agents (DAAs) without interferon, has increased cure rates to >95% with a good safety profile. However, it is not clear to what extent the progression of hepatitis C is modified once patients develop cirrhosis with severe portal hypertension or the clinical impact of these agents in patients with CV. The first study included in this work aimed to predict the development of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Modeling based on simple laboratory and clinical data was helpful at identifying the individual risks of progression to cirrhosis thus its use in clinical practice is relevant to better allocate patients in treatment protocols. The second study identified HVPG as the strongest predictor for liver deceompensation in a large cohort of patients with HCV-related portal hypertension undergoing antiviral therapy. Based on the results of this study, patients with HVPG≥10mmHg should remain closely monitored despite the achievement of virological cure due to the persistent risk of liver decompensation. Finally, the third study confirms high efficacy rates and good safety profile in patients with HCV-related cryoglobulinemia treated with DAAs. Viral eradication was associated with clinical improvement in most patients with CV. Markers of immune activation, including circulating cryoglobulins, persisted in 52% of patients, thus a longer follow-up period after viral eradication might be necessary to ensure a normal immune response.