On the Importance of σ-/π-Hole Interactions in Chemistry and Biochemistry

Abstract

Esta tesis doctoral se enmarca dentro del estudio de las interacciones no covalentes denominadas "no convencionales", también conocidas como interacciones σ-/π-hole. Su estructura está compuesta por un primer capítulo dedicado al análisis del Estado del arte (Capítulo 1) el cual proporciona una visión general de la química supramolecular “no convencional”, seguido de tres capítulos principales (Capítulos 2 a 4), cada uno dedicado al análisis de una interacción en concreto. Estos capítulos son: Interacciones Tetrel bond (2), Interacciones Pnicogen bond (3) y finalmente Interacciones Aerogen bond (4). El Capítulo 1 recoge una introducción detallada con el objetivo de presentar y focalizar el tema principal de esta investigación. Además de analizar los fundamentos físicos que sustentan la naturaleza de las interacciones σ-/π-hole, se exponen varios ejemplos experimentales con el fin de demostrar el vasto potencial de aplicación de dichas fuerzas no covalentes en campos tales como la química supramolecular, el reconocimiento molecular y la química biológica. Los Capítulos 2 a 4 incluyen varios trabajos derivados de nuestra investigación, los cuales poseen una distribución de secciones común para una lectura más cómoda por parte del lector. En primer lugar, una sección de Introducción donde se detallan los antecedentes relativos al tema de estudio, incluyendo resultados de investigaciones anteriores relacionadas con el tema. La segunda parte consta de la Metodología computacional utilizada, seguida de la sección de Resultados y discusión. Por último, se recogen las principales Conclusiones derivadas de nuestra investigación. El Capítulo 2 se divide en cuatro secciones. En primer lugar, el "redescubrimiento" de la interacción tetrel bond, término propuesto por nuestro grupo de investigación para describir la interacción σ-hole establecida entre compuestos que presentan átomos pertenecientes al grupo de los tetrels y bases de Lewis. En segundo lugar, el análisis de la direccionalidad de interacciones tetrel bond donde participan átomos de carbono con hibridación sp3 en compuestos de tipo ArCX3 (X= H y F), utilizando para ello un estudio teórico, a base de cálculos ab initio de alto nivel, y cristalográfico gracias al CSD (Cambridge Structural Database). Finalmente, la última parte de este capítulo se dedica a estudiar el impacto de las interacciones tetrel bond en dos campos diferentes; la Química Atmosférica y la Química Biológica. El Capítulo 3 se divide en cuatro secciones. En primer lugar, el análisis de la direccionalidad de las interacciones π-hole pnicogen bond que implican al átomo de nitrógeno sp2 presente en el grupo -NO2, utilizando la base de datos CSD (Cambridge Structural Database) y cálculos ab initio de alto nivel. En segundo lugar, la evaluación de la capacidad del anión NO3– de comportarse como un ácido de Lewis al encontrarse en un contexto químico apropiado. De esta manera, es posible establecer interacciones antielectrostáticas utilizando el π-hole generado sobre el átomo de nitrógeno. Dicha hipótesis es confirmada mediante el análisis de las bases de datos CSD y PDB (Protein Data Bank). Finalmente, el último trabajo se centra en el estudio de la interacción entre el σ-hole presente en átomos pertenecientes al grupo de los pnicogens con hibridación sp3 y anillos aromáticos, utilizando la base de datos PDB (Protein Data Bank) como soporte experimental de los resultados obtenidos mediante cálculos ab initio. Dichas interacciones son claves en el mecanismo de acción de fármacos relacionados con el tratamiento de la enfermedad Leishmaniasis. El Capítulo 4 se divide en tres secciones. En primer lugar, se analiza y caracteriza la interacción aerogen bonding que implica a compuestos de Xe(VI) y Xe(IV) como nueva fuerza supramolecular en la que participan el σ-hole presente en el átomo de aerogen y bases de Lewis. Además, se describen también interacciones π-hole presentes en compuestos de Xe(IV), concretamente XeF4 y Xe(OTeF5)4. Por último, la tercera sección del capítulo se centra en la capacidad de los compuestos Xe(VI) y Xe(IV) para interactuar con anillos aromáticos, estableciendo así interacciones aerogen-π. Finalmente, el Capítulo 5 reúne las conclusiones principales derivadas de esta tesis.

This PhD. thesis is devoted to the study of “unconventional” noncovalent interactions, particularly σ-/π-hole interactions. The inner structure is composed by a State of the art (Chapter 1) which gives a general overview of this “non-classical” noncovalent chemistry, followed by three main chapters (Chapters 2 to 4), each one devoted to the analysis of a particular interaction. These chapters are: Tetrel bonding Interactions (2), Pnicogen bonding Interactions (3) and finally Aerogen bonding Interactions (4).

Chapter 1 collects a detailed introduction to focalize the main subject of this research, particularly on σ- and π-hole interactions, which are the main goal of this investigation. Their physical nature is explained as well as several experimental examples in order to put onto scene the vast potential of this family of interactions in fields such as supramolecular chemistry, molecular sensing and biological systems.

Chapters 2 to 4 are divided into a number of sections, involving several papers derived from our research. In these sections, the reader will find the same distribution for his/her comfort. First, an Introduction part where the background about the main issue is detailed, including previous results related with the topic. The second part gathers the Computational methodology used, followed by the Results and discussion section. Finally, the main Conclusions derived from our investigation are highlighted.

Chapter 2 is divided into four sections. First, the "rediscovery" of the tetrel bonding interaction, a term coined by our research group to describe the σ-hole interaction established between tetrel bearing compounds and electron-rich entities. Second, the role of sp3 carbon atoms to act as tetrel bond donors in ArCX3 (X = H and F) compounds is analyzed using a combination of the CSD (Cambridge Structural Database) as a useful source of experimental data and high level ab initio calculations. Finally, the last part of this chapter is devoted to study the impact of tetrel bonding interactions in two different fields; atmospheric chemistry and biological systems.

Chapter 3 is divided into four sections. First, the directionality of -hole pnicogen bonding interactions involving the sp2 nitrogen atom present in -NO2 group is analyzed using the CSD (Cambridge Structural Database) and high level ab initio calculations. Second, the ability of the NO3− to behave as a Lewis acid when placed in the appropiate chemical context and establish -hole antielectrostatic interactions with electron-rich guests is studied using both CSD and PDB (Protein Data Bank) databases. Finally, the study of the interaction between sp3 pnicogen atoms and aromatic rings is analysed using the PDB (Protein Data Bank) database to support the results retrieved from ab initio calculations. These particular interactions are key in the mechanism of action of drugs used in the treatment of Leishmaniasis disease.

Chapter 4 is divided into three sections. First, aerogen bonding interactions involving Xe(VI) and Xe(IV) compounds are analysed and characterized as a novel supramolecular force involving the σ-hole of the aerogen atom and electron-rich entities. In addition, π-hole bonding interactions involving Xe(IV) compounds are also described focusing on two derivatives; XeF4 and Xe(OTeF5)4. Finally, the last section of the chapter is focused on the ability of Xe(VI) and Xe(IV) compounds to interact with aromatic moieties, thus establishing aerogen- interactions.

Finally, Chapter 5 assembles the main conclusions derived from this thesis.

Aquesta tesi doctoral s'emmarca dins de l'estudi de les interaccions no covalents anomenades "no convencionals", també conegudes com interaccions σ-/π-hole. L’estructura general es troba formada per un primer capítol dedicat a l'anàlisi de l'Estat de l'art (Capítol 1) el qual proporciona una visió general de la química supramolecular "no convencional", seguit de tres capítols principals (Capítols 2 a 4), cada un d’ells dedicat a l'anàlisi d'una interacció en particular. Aquests capítols són: Interaccions Tetrel bond (2), Interaccions Pnicogen bond (3) i finalment Interaccions Aerogen bond (4). El Capítol 1 recull una introducció detallada amb l'objectiu de presentar i focalitzar el tema principal d'aquesta investigació. A més dels fonaments físics que componen la naturalesa de les interaccions σ-/π-hole, es recullen diversos exemples experimentals amb la finalitat de demostrar el vast potencial d’aplicació d’aquestes interaccions en camps de recerca com la química supramolecular, el reconeixement molecular i la química biològica. Els Capítols 2 a 4 inclouen diversos treballs derivats de la nostra investigació, els quals posseeixen una distribució de seccions comú per a una lectura més còmoda per part del lector. En primer lloc, una secció d'Introducció on es detallen els antecedents relatius al tema d'estudi, incloent resultats d'anteriors investigacions relacionades amb el tema. La segona part recull la Metodologia computacional utilitzada, seguida de la secció de Resultats i discussió. Finalment, es destaquen les principals Conclusions derivades de la nostra investigació. El Capítol 2 es divideix en quatre seccions. En primer lloc, el "redescobriment" de la interacció tetrel bonding, terme proposat pel nostre grup de recerca per descriure la interacció σ-hole establerta entre compostos que presenten àtoms pertanyents al grup dels tetrels i bases de Lewis. En segon lloc, l’anàlisi de la direccionalitat de les interaccions tetrel bond on participen àtoms de carboni amb hibridació sp3 en composts del tipus ArCX3 (X= H i F), utilitzant una Metodología d’investigació combinada formada per un estudi teòric mitjançant càlculs ab initio d'alt nivell i un estudi cristal·logràfic gràcies al CSD (Cambridge Structural Database). Finalment, la darrera part d'aquest capítol es dedica a estudiar l'impacte de les interaccions tetrel bond en dos camps diferents; la Química Atmosfèrica i la Química Biològica. El Capítol 3 es divideix en quatre seccions. En primer lloc, s'analitza la direccionalitat de les interaccions π-hole pnicogen bond on hi participa l'àtom de nitrogen sp2 present en el grup -NO2, utilitzant la base de dades CSD (Cambridge Structural Database) i càlculs ab initio d'alt nivell. En segon lloc, es va dur a terme una anàlisi de la capacitat del NO3– de comportar-se com un àcid de Lewis al estar localitzat en un contexte químic apropiat. D'aquesta manera, és possible establir interaccions antielectrostàtiques utilitzant el π-hole present a l'àtom de nitrogen. Aquesta hipòtesi va ser confirmada mitjançant l'anàlisi de les bases de dades CSD i PDB (Protein Data Bank). Finalment, l'últim treball es centra en l'estudi de la interacció entre el σ-hole present en àtoms que pertanyen al grup dels pnicogens amb hibridació sp3 i anells aromàtics, utilitzant la base de dades PDB (Protein Data Bank) com a suport experimental dels resultats obtinguts mitjançant càlculs ab initio. Es va poder demostrar que aquestes interaccions són claus en el mecanisme d’acció de fàrmacs relacionats amb el tractament de la malaltia Leishmaniasis.

El Capítol 4 es divideix en tres seccions. En primer lloc, s'analitza i caracteritza la interacció aerogen bonding on hi participen compostos de Xe(VI) i Xe(IV) com una nova força supramolecular en la qual participen el σ-hole present a l'àtom d’aerogen i bases de Lewis. A més, es descriuen també interaccions π-hole presents en compostos de Xe(IV), concretament XeF4 i Xe(OTeF5)4. Finalment, la tercera secció del capítol es centra en la capacitat dels compostos Xe(VI) i Xe(IV) per interactuar amb anells aromàtics, establint d’aquesta manera interaccions aerogen-π. Finalment, al Capítol 5 reuneix les conclusions principals derivades d'aquesta tesi.