Development and customization of new 3D generation tracheal prosthesis with different biological activities regarding to their functional side

Abstract

Els stents són tubs expansibles fets de diferents materials que s'utilitzen per obrir conductes que han estat obstruïts. Específicament, en el camp dels stents traqueals, existeix una necessitat de millora per evitar els problemes post-implantació, tals com la colonització bacteriana, la formació de teixit de granulació, la migració del dispositiu i el dolor agut. La colonització bacteriana per microorganismes potencialment patògens (PPM, sigles en anglès) redueix la qualitat de vida dels pacients, indueix infecció o fins i tot sèpsia, i pot conduir a la mort del pacient si no es prenen les mesures adequades. A més, la re-estenosis de les cicatrius postinflamatòries, així com el creixement del teixit inflamatori de granulació, poden ser complicacions potencialment mortals. No obstant això, ambdues complicacions podrien resoldre's activant farmacològicament els stents mitjançant fàrmacs antiproliferatius. Per evitar aquesta problemàtica, és raonable proposar l'ús local de fàrmacs antiproliferatius, com per exemple el paclitaxel (PCTXL), que redueix la recurrència de la estenosis mitjançant un alliberament controlat, donant com resultat la cicatrització del teixit i la reducció del temps d'implantació del stent. Així mateix, els stents traqueals sofreixen d'una mala adaptabilitat a l'àrea d'implantació. Aquesta falta d'ajust condueix a la migració del stent al llarg de la tràquea, causant dolor crític i greus problemes en zones delicades com les cordes vocals. A més, aquesta migració o desplaçament del stent provoca la formació de teixit de granulació en els extrems, a causa de l'estrès mecànic i el fregament. No obstant això, tots dos problemes, la migració i la formació de teixit de granulació, es poden evitar redissenyant el stent, mitjançant tecnologia d'impressió 3D per augmentar l'adaptabilitat creant un dispositiu completament anatòmic. Aquestes complicacions fan que els metges i els pacients sol·licitin una nova generació de stents amb diferents propietats que permetin el tractament de diverses patologies, com la re-estenosis, i que evitin problemes associats, com la infecció, la migració i el sagnat. Aquest treball desenvolupa una tecnologia innovadora de recobriments, utilitzant tractaments per plasma per crear un recobriment antibacterià. Els materials resultants han estat capaços de reduir la colonització bacteriana i evitar la formació de biofilm. Els tractaments de superfície s'han adaptat per crear superfícies micro- i nanoestructurades, utilitzant plata com a agent antibacterià. El recobriment de plata metàl·lica desenvolupat, va mostrar un comportament hidrofòbic i una activitat antibacteriana contra soques Gram-positives i Gram-negatives. A més, es va utilitzar una modificació d'aquest recobriment en combinació amb una plataforma d'alliberament controlat de fàrmacs mitjançant nanopartícules, per encapsular paclitaxel i permetre l'alliberament controlat des de la superfície del material. Les nanopartícules de polièster-PEG es van fabricar utilitzant un polímer sintètic amb amines terminals i va presentar propietats d'encapsulació de paclitaxel i un alliberament controlat del mateix. Així, el sistema d'alliberament de fàrmac desenvolupat va ser eficaç contra diferents tipus de cèl·lules com les cèl·lules estenòtiques extretes del pacient. Per tant, i amb la finalitat de proporcionar una solució a la baixa adaptabilitat que provoca la migració del stent i el teixit de granulació, aquest treball presenta com a solució l'ús de les tecnologies de fabricació additives per obtenir un dispositiu anatòmic personalitzat i millorar així l'adaptabilitat. Aquesta tesi ha desenvolupat un protocol com a prova de concepte, per crear objectes anatòmics, utilitzant la informació dels pacients i la tecnologia de fabricació d'additiva. Com a resultat, el stent de silicona anatòmic es va fabricar amb èxit mitjançant diferents tecnologies de fabricació additives, i es van proporcionar propietats antibacterianes mitjançant els recobriments desenvolupats prèviament.

Los stents son tubos expandibles hechos de diferentes materiales que se utilizan para abrir conductos que han sido obstruidos. Específicamente, en el campo de los stents traqueales, existe una necesidad de mejora para evitar los problemas post-implantación, tales como la colonización bacteriana, la formación de tejido de granulación, la migración del dispositivo y el dolor agudo. La colonización bacteriana por microorganismos potencialmente patógenos (PPM, siglas en inglés) reduce la calidad de vida de los pacientes, induce infección o incluso sepsis y puede conducir a la muerte del paciente, si no se toman las medidas adecuadas. Además, la re-estenosis de las cicatrices post-inflamatorias, así como el crecimiento del tejido inflamatorio de granulación, pueden ser complicaciones potencialmente mortales. Sin embargo, ambas complicaciones podrían resolverse activando farmacológicamente los stents mediante fármacos antiproliferativos. Para evitar esta problemática, es razonable proponer el uso local de fármacos antiproliferativos, como por ejemplo el paclitaxel (PCTXL), que reduce la recurrencia de la estenosis mediante una liberación controlada, dando como resultado la cicatrización del tejido y la reducción del tiempo de implantación del stent. Así mismo, los stents traqueales sufren de una mala adaptabilidad en el área de implantación. Esta falta de ajuste conduce a la migración del stent a lo largo de la tráquea, causando dolor crítico y graves problemas en zonas delicadas como las cuerdas vocales. Además, esta migración o desplazamiento del stent provoca la formación de tejido de granulación en los bordes de los stents, debido al estrés mecánico y al frotamiento. Sin embargo, ambos problemas, la migración del stent y la formación de tejido de granulación, se pueden evitar rediseñando el stent, usando tecnología de impresión 3D para aumentar la adaptabilidad creando un dispositivo completamente anatómico. Estas complicaciones hacen que los médicos y los pacientes soliciten una nueva generación de stents con diferentes propiedades que permitan el tratamiento de varias patologías, como la re-estenosis, y que eviten problemas asociados, como la infección, la migración y el sangrado. Este trabajo desarrolla una tecnología innovadora de recubrimientos, utilizando tratamientos por plasma para crear un recubrimiento antibacteriano. Los materiales resultantes han sido capaces de reducir la colonización bacteriana y evitar la formación de biofilm. Los tratamientos de superficie se han adaptado para crear superficies micro- y nano-estructuradas, utilizando plata como agente antibacteriano. El recubrimiento de plata metálica desarrollado, mostró un comportamiento hidrófobico y una actividad antibacteriana contra cepas Gram-positivas y Gram-negativas. Además, se utilizó una modificación de este recubrimiento en combinación con una plataforma de liberación controlada de fármacos mediante nanopartículas, para encapsular paclitaxel y permitir la liberación controlada desde la superficie del material. Las nanopartículas de poliéster-PEG se fabricaron utilizando un polímero sintético con aminas terminales y presentó propiedades de encapsulación de paclitaxel y una liberación controlada del mismo. Así, el sistema de liberación de fármaco desarrollado fue eficaz contra diferentes tipos de células como las células estenóticas extraídas del paciente. Por consiguiente, y con el fin de proporcionar una solución a la baja adaptabilidad que provoca la migración del stent y el tejido de granulación, este trabajo presenta como solución el uso de las tecnologías de fabricación aditivas para obtener un dispositivo anatómico personalizado y mejorar así la adaptabilidad. Esta tesis ha desarrollado un protocolo como prueba de concepto, para crear objetos anatómicos, utilizando la información de los pacientes y la tecnología de fabricación de aditiva. Como resultado, el stent de silicona anatómico se fabricó con éxito mediante diferentes tecnologías de fabricación aditivas, y se proporcionaron propiedades antibacterianas mediante los recubrimientos desarrollados previamente.

Stents are expandable tubes made of different materials that are used to open a conduct that has been obstructed. Specifically, in the field of tracheal stents, there has been a need for improvement due to post-implantation problems, such as bacterial colonization, granulation tissue formation, migration and acute pain. Bacterial colonization by potentially pathogenic microorganisms (PPMs) reduces the quality of life of patients inducing infection or even sepsis, which can lead to patient death, if appropriate measures are not taken. Moreover, re-stenosis of post-inflammatory scars, as well as the growth of inflammatory granulation tissue, can be a life-threatening complication. However, both complications could be resolved by pharmacologically activating the stents with antiproliferative drugs. To avoid these problems, it is reasonable to propose the local use of antiproliferative drugs, such as paclitaxel (PCTXL), with a controlled release to reduce the recurrence of the stenosis, resulting in tissue healing and reduced stent implantation time. Finally, tracheal stents suffer from poor adaptability to the implantation area. This lack of fitting leads to migration of the stent along the trachea, causing pain and threatening critical parts like the vocal cords. In addition, this migration or displacement of the stent causes the formation of granuloma tissue at the edges of the stents due to mechanical stress and rubbing. However, both problems, stent migration and granuloma tissue formation, can be avoided by re-designing the stent using 3D printing technology to increase the adaptability creating a suitable stent for the desired implantation zone. The above-mentioned complications are urging physicians and patients to demand a new generation of stents with different properties that can allow the treatment of several pathologies, such as re-stenosis, and avoid associated problems, such as infection, migration and bleeding. This work develops an innovative coating technology using plasma treatments to create an antibacterial coating. The resulting materials were capable to reduce bacterial colonization and avoid biofilm formation. Surface treatments have been adapted to create micro- and nanostructured surfaces using silver as antibacterial agent. The developed metallic silver coating showed hydrophobic behaviour and antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative strains. In addition, an adaptation of this coating was used in combination with an adaptation of a previously developed drug delivery platform, such as nanoparticles, to encapsulate paclitaxel and allow sustained release from the surface of the material. Pegylated polyester nanoparticles were fabricated using a synthesized amine-terminal polymer and showed paclitaxel encapsulation properties with a controlled release. The developed drug release system was effective against different types of cells, such as patient-extracted stenotic cells. Finally, in order to provide a solution to the low adaptability that causes stent migration and granulation tissue, this work explores the use of the additive manufacturing technologies to fabricate a customized anatomical device with the aim of revolutionizing the current stent technology and offering an innovative solution to uncovered clinical needs. The developed work represents a proof of concept of a protocol to fabricate anatomical objects using patient information and additive manufacturing technology. As a result of the manufacturing protocol, an anatomical silicone-based stent was successfully fabricated using patients scan, 3D software and different additive manufacturing technologies.