Proposal for a new classification of orphan and/or rare conditions based on clinical characteristics that determine the applicability of different research methods to their study

Abstract

Antecedents: Les malalties rares són aquelles que afecten a un petit nombre de persones i tenen una prevalença particularment baixa en comparació amb la població general. Si bé individualment aquestes entitats són poc comuns, com a grup, són una important causa de malaltia crònica, discapacitat i de mort prematura en nens i adults. La Unió Europea considera que una malaltia és rara quan afecten a no més de 5 de cada 10.000 persones. Metodologies destinades a augmentar l'eficiència dels estudis clínics en poblacions petites han estat poc aplicades en el desenvolupament clínic de nous medicaments orfes. La manca de referències i guies pot explicar la reticència a utilitzar metodologies alternatives. Actualment l’existència d’una guia específica que engloba informació general és poc pràctica donat al gran nombre de condicions òrfenes existents. Un enfocament sistemàtic per a l'agrupació de condicions mèdiques en base als seus requeriments metodològics pot ser útil per permetre la generalització de recomanacions per tipus de condicions, en lloc de per condicions individuals. Hipòtesi: Les condicions òrfeness es poden agrupar a través d'un enfocament sistemàtic en funció dels seus requeriments metodològics, i l'agrupació resultant pot esdevenir una eina eficaç per a establir recomanacions específiques per a l'estudi dels grups de condicions en lloc de per condicions individuals. Aquesta eina pot facilitar un enfocament més estructurat en el desenvolupament i la presa de decisions regulatòries. Objectiu: Proposar una agrupació de condicions òrfenes en base als seus requeriments metodològics, amb l'objectiu de proporcionar una guia pel desenvolupament de nous tractaments i la presa de decisions regulatòries per a medicaments orfes. Mètodes: S’ha identificat les característiques clíniques que poden ser rellevants en el disseny d’un estudi i en la presa de decisions de regulatòries per a medicaments orfes. S’ha seleccionat un nombre de condicions rares descrites en detall mitjançant aquestes característiques clíniques, i s’han emprat per a crear una base de dades que ha estat analitzada a través d’un Anàlisis de Correspondències Múltiples (MCA) per a identificar grups de condicions. Els grups de condicions obtinguts han estat refinats i validats des d'un punt de vista clínic i regulatori. La validació clínica va incloure una reunió amb especialistes clínics amb experiència reconeguda en el camp de les malalties òrfenes, per tal de conèixer la seva opinió envers la classificació proposada. Resultats: Es proposen sis grups de condicions mèdiques que comparteixen aplicabilitat metodològica similar pel seu estudi: episodi agut únic, episodis aguts repetits, condició lenta / no progressiva, condició on intervé un òrgan o un sistema, progressiva multidimensional multi-orgànica i d’evolució per estadis. Un total de 125 indicacions mèdiques amb dictàmens favorables emesos per l'EMA per a medicament orfes han estat testats per a provar l'aplicabilitat de les inferències metodològiques derivades de cada grup. Les enquestes lliurades en la validació clínica als especialistes van concloure que l’aproximació proposada resulta útil per a guiar la decisió metodològica de la indústria, dels reguladors i també dels investigadors. Conclusions: Es proposa una nova agrupació de condicions en base als seus requeriments metodològics com a guia pel desenvolupament de nous tractaments i per a la presa de decisions regulatòries envers als medicaments orfes.

Background: Rare diseases are those that affect a small number of people and have a particularly low prevalence compared to the general population. While individually these entities are uncommon, as a group they are an important cause of chronic illness, disability and premature death in both children and adults. The European Union considers diseases to be rare when they affect not more than 5 in 10000 individuals. Methodologies aimed to increase efficiency of clinical studies in small populations have been only scarcely applied to the clinical development of new orphan medicinal products (OMP). The lack of references and guidance may explain reluctance to alternative methodologies, but specific guidance is impractical due to the huge number of existing orphan conditions. A systematic approach to grouping medical conditions based on their methodological requirements may be useful to allow generalisation of recommendations to type conditions, rather than to single disease models. Hypothesis: Orphan conditions can be grouped through a systematic approach based on their methodological requirements, and the resulting clustering can be an effective tool for establishing specific recommendations for the study of groups of conditions rather than for individual conditions, that would facilitate a more structured approach to regulatory development and decision making. Objective: To propose a clustering of medical conditions based on their methodological requirements, with the aim to provide a framework for guidance on treatment development and regulatory decision making on OMP. Methods: The characteristics of medical conditions which may be relevant to study design and regulatory decision making have been identified, and a number of sample conditions have been described in detail for these characteristics and used to produce a database that has been analysed through Multiple Correspondence Analysis (MCA) to identify clusters of conditions. These have been refined and validated from a clinical and regulatory perspective which included a meeting with clinical specialists with recognised expertise in the field of orphan diseases, in order to know their opinion towards the proposed classification and to get insights on potential weaknesses of the approach. Results: Six groups of medical conditions are proposed which share applicability of similar methodologies to their study: single acute episode, repeated acute episodes, slow/non progressive, progressive led by one organ or system, progressive multidimensional multi-organ and staged condition. A total of 125 medical indications with positive opinions issued by the EMA on OMP applications have been clustered to test applicability of inferences. The methodological inferences to the different established clusters implied a first step of listing the variables that had a high discriminative value for each cluster, and a second step to make detailed descriptions of these determinants in relation to aspects required to define clinical study designs. This was done in order to test the validity of the proposed clusters to their main purpose as issuing common recommendations on product development for a given group of conditions. The results of the surveys given to members of the clinical board were collected and summarised. Clinicians agreed on the fact that current methods in clinical research have room for a more structured approach and that would help to the access to new treatments urgently needed, and considered it would be useful to guide methodological decision for industry and regulators, also to investigators and health technology assessment. Conclusions: A new clustering of conditions based on their methodological requirements is proposed as a framework for guidance on treatment development and regulatory decision making on OMP.