Contributions to the development and validation of fMRI-based biomarkers for drug discovery in social anxiety disorder

Abstract

This document presents the theoretical background and experimental work made to develop and validate a set of experiments based on functional magnetic resonance imaging (fMRI). These experiments are aimed to demonstrate that fMRI can be a valuable tool to objectivize drug treatment response in Social Anxiety Disorder (SAD) patients. Functional MRI is a non-invasive imaging technique which provides localized indicators of brain activity. The analysis of fMRI data has recently facilitated neuroscience to make a leap forward in the understanding of the human brain. Psychiatric clinical research, however, hasn’t fully embraced yet the potential of fMRI. In parallel, the societal costs of new psychiatric drug discovery are reaching unbearable limits. It has been hypothesized that the addition of fMRI in clinical trials of pharmacologic treatments of SAD can provide new biomarkers of treatment response which, in the future, shall reduce the temporal and economic burden of drug discovery. Five studies are presented in this dissertation in an evolving path towards the validation of the hypothesis. In study 1, a widely validated state-of-the-art emotional face processing paradigm was piloted in a non-clinical sample. Task related activations were in line with the findings previously reported in the literature. However, the results of experiment did not show a correlation with symptom severity. An additional exploratory psychophysiological interaction analysis revealed that the relationship between two emotion-processing areas had a significant correlation with SAD symptom severity. This emphasized the potential value of studies based on functional connectivity for our objectives. Study 2 explored the reproducibility of connectivity analysis of fMRI data. To do so, a brain network was selected and explored with Independent Component Analysis (ICA) on data collected from three categorically differentiated paradigms: A resting task, a moral dilemma task and in a cognitive-challenging Stroop task. The selected network was systematically identified in the three cases, exemplifying the robustness of the technique in three extreme cases. Study 3 explores the sensitivity of ICA by analyzing resting-state data acquired before and after an experimental induction of sad mood. Multiple regions reflected changes in their intranetwork connectivity after sad mood induction. Results were validated using a split-half re-analysis and confirmatory seed-based functional connectivity measurements. These results support the idea that spatial ICA of fMRI is not only reliable, but also a sensitive paradigm. Study 4 presents a novel SAD symptom-provoking paradigm that was validated on SAD patients and controls. The analysis of this pilot revealed a striking non-linear relationship between task activation and social anxiety scores. This non-linear relationship is compatible with some of the divergences found in literature regarding the alteration of emotional regulation brain areas in SAD. Study 5 presents the results of a small placebo-controlled clinical trial using a common treatment for SAD (paroxetine) in SAD patients. Subjects underwent the emotional face processing, the symptom-provoking and resting state tasks that were administered and analyzed following the experience obtained in studies 1 to 4. The selected fMRI paradigms and analysis methods showed significant sensitivity to the effects of paroxetine treatment on SAD. Treatment effects were identified in areas related to the processing of fear stress and anxiety, which are known to be altered in SAD. Remarkably, ICA revealed sensitivity to pharmacologically-induced clinical improvement in the same areas and direction than the symptom-provocation task. Along with the evidences reported in the literature review, the methods and results obtained throughout this dissertation provide a proof of concept on the usage of fMRI as a biomarker for SAD pharmacologic research.

Aquest document presenta el marc teòric I el treball experimental fet per a desenvolupar i validar un conjunt d’experiments basats en ressonància magnètica funcional (RMf). Aquests experiments estan orientats a demostrar que la RMf pot contribuir a la quantificació de la resposta al tractament de pacients amb fòbia social (FS). La RMf és una tècnica d’imatge no invasiva que proporciona indicadors d’activitat cerebral localitzats espacialment. L’anàlisi de RMf ha contribuït al recent salt en la comprensió del cervell humà. No obstant, la recerca clínica en psiquiatria encara no aprofita tot el potencial de la RMf. Al mateix temps, els costos d’avaluació de fàrmacs estan arribant a nivells inassumibles. Es fa la hipòtesi que la incorporació de RMf als assajos clínics de tractaments per a fòbia social pot proporcionar biomarcadors de resposta al tractament. Aquests biomarcadors podrien, en un futur, reduir els costos associats al desenvolupament farmacològic. En aquest document es presenten cinc estudis que formen un camí evolutiu cap a la validació de la hipòtesis. L’estudi 1 mostra un estudi pilot amb un paradigma validat a la literatura en una mostra no clínica. Les activacions identificades amb relació al paradigma estan alineades amb la literatura. No obstant, els resultats no mostren una correlació amb la severitat dels símptomes. Un anàlisi exploratori revela que la interacció de la activitat de dues àrees associades al processament emocional sí que tenen una correlació significativa amb els símptomes de fòbia social. Aquests resultats varen emfatitzar la potencial contribució als nostres objectius dels estudis basats en connectivitat funcional . L’estudi 2 explora la reproductibilitat d’anàlisis de connectivitat de RMf. Per a fer-ho, una xarxa cerebral ha estat seleccionada i explorada amb Anàlisi de Components Independents (ICA). Això s’ha realitzat amb dades capturades en tres paradigmes substancialment diferents: En repòs, en estat de dilema moral i en una tasca de Stroop d’alta demanda cognitiva. La xarxa seleccionada es va identificar sistemàticament en els tres casos, exemplificant la robustesa de la tècnica. L’estudi 3 explora la sensitivitat de ICA analitzant dades on el subjecte està en repòs abans i després d’una inducció experimental de tristesa. Múltiples regions varen mostrar canvis en la seva connectivitat intra-xarxa després de la inducció de tristesa. Els resultats es varen validar fent servir un re-anàlisi de dues meitats de la mostra i amb anàlisi de connectivitat funcional basada en un punt font (seed). Els resultats donen suport a la idea que l’anàlisi espacial de ICA no només és robust, sinó també sensible. L’estudi 4 presenta un nou paradigma de provocació de símptomes en FS que es valida en una mostra de pacients i controls. L’anàlisi d’aquesta prova pilot mostra un reveladora relació no lineal entre l’activació produïda per la tasca i l’índex de simptomatologia de fòbia social. Aquesta relació no lineal és compatible amb algunes de les inconsistències identificades a la literatura en relació a l’alteració en FS d’àrees del cervell vinculades a la regulació emocional. L’estudi 5 presenta els resultats d’un petit assaig clínic controlat per placebo que avalua, en pacients, la resposta d’un tractament d’ús habitual en FS (paroxetina). Emprant la experiència dels estudis 1 a 4, els subjectes es varen explorar executant la tasca de processament de cares emotives, la tasca de provocació de símptomes i en repòs. S’han identificat efectes del tractament en àrees vinculades al processament de por, estrès i angoixa, que s’han reportat prèviament com a alterades amb FS. És de destacar que ICA va revelar sensitivitat a millores clíniques induïdes farmacològicament en les mateixes àrees que la tasca de provocació de símptomes. En conjunció amb la recerca bibliogràfica, els mètodes i resultats obtinguts al llarg d’aquesta test proporcionen una prova de concepte en l’ús de la RMf per a la recerca clínica en FS.