Iron oxide nanocubes for magnetic hyperthermia

Abstract

Durant la meva tesi s’han desenvolupat tres projectes principals, centrats en l'estudi de nanosistemes basats en l'ús de nanocubs d'òxid de ferro (IONCs) per a la hipertèrmia magnètica (HM). S’ha demostrat l'ús innovador de la configuració de HM per a l'oxidació suau de nanocubs tipus core-shell Fe1-xO/Fe3-δO4 a una única fase de Fe3O4. Atès que els valors de la taxa d'absorció específica (SAR) dels nanocubs tipus core-shell wüstita/magnetita han estat menors en comparació amb els IONCs de magnetita amb una longitud d’aresta de cub similar, el nucli de FeO s’ha oxidat mitjançant estimulació MH. Després de diversos tractaments amb HM, els valors de SAR s’han duplicat, mentre que l'estabilitat col·loïdal, la distribució de mida i la forma no s’han vist afectades. Els IONCs estimulats magnèticament han mostrat un valor de magnetització de saturació més elevat, reflectint canvis estructurals i de composició, confirmats a través d'estudis de microscòpia electrònica i de dispositius superconductors d'interferència quàntica. El tractament suau amb HM també ha fet possible l'ancoratge de molècules biològicament rellevants a la superfície dels nanocubs, preservant la seva activitat i millorant alhora el rendiment tèrmic dels IONCs. Els valors de SAR de IONCs tipus core-shell també s'han millorat acoblant els nanocubs en estructures de tipus cadena. Inicialment, es va desenvolupar l'agregació controlada dels IONCs durant la seva transferència en aigua, permetent la formació d'agregats (clústers) amb formats hidrodinàmics mitjans entre 30 i 100 nm. Així mateix, s’ha avaluat la resposta d’hipertèrmia de nanocubs individuals envers de nanoclústers col·loïdals tous de diferents mides. Les estructures denominades "dímers" i "trímers"—2D formades amb dos i tres IONCs—han mostrat valors SAR més alts. S’ha aconseguit la càrrega de fàrmac en dos nanosistemes dissenyats per alliberament de fàrmac quimioterapèutic desencadenat mitjançant calor. Tots dos sistemes s’han basat en IONCs de magnetita revestits amb polímers termo-responsius carregats amb doxorubicina. L'objectiu era obtenir nanotransportadors estables a la temperatura corporal que alliberessin la càrrega exclusivament sota l'aplicació d'un camp magnètic altern (AMF). D'aquesta manera, un cop obtinguts els IONCs individuals revestits amb polímer termo-responsiu amb alts

Tres proyectos principales se desarrollaron durante mi tesis centrada en el estudio de nanosistemas basados en el uso de nanocubos de óxido de hierro (IONCs) para la hipertermia magnética (HM). Se demostró el uso novedoso de la configuración de HM para la oxidación suave de nanocubos tipo core-shell Fe1-xO/Fe3-δO4 a una única fase de Fe3O4. Dado que los valores de la tasa de absorción específica (SAR) de los nanocubos tipo core-shell wüstita/magnetita fueron menores en comparación con los IONCs de magnetita con una longitud de borde de cubo similar, el núcleo de FeO se oxidó mediante estimulación MH. Después de varios tratamientos con HM, los valores de SAR se duplicaron, mientras que la estabilidad coloidal, la distribución del tamaño y la forma no se vieron afectadas. Los IONCs estimulados magnéticamente mostraron un valor de magnetización de saturación más elevado, reflejando cambios estructurales y de composición, confirmados a través de estudios de microscopía electrónica y de dispositivos superconductores de interferencia cuántica. El tratamiento suave con HM también hizo posible el anclaje moléculas biológicamente relevantes a la superficie de los nanocubos preservando su actividad y mejorando al mismo tiempo el rendimiento térmico de los IONCs. Los valores de SAR de IONCs tipo core-shell también se han mejorado ensamblando los nanocubos en estructuras de tipo cadena. Inicialmente, se desarrolló la agregación controlada de los IONCs durante su transferencia en agua, permitiendo la formación de agregados (clusters) con tamaños hidrodinámicos medios entre 30 y 100 nm. Asimismo, se evaluó la respuesta de hipertermia de nanocubos individuales frente a nanoclusters coloidales blandos de diferentes tamaños. Las estructuras denominadas "dímeros" y "trímeros"—2D formadas con dos y tres IONCs—mostraron valores SAR más altos. Se logró la carga de fármaco en dos nanosistemas diseñados para liberación de fármaco quimioterapéutico desencadenada mediante calor. Ambos sistemas se basaron en IONCs de magnetita revestidas con polímeros termo-responsivos cargados con doxorrubicina. El objetivo era obtener nanotransportadores estables a la temperatura corporal que liberaran la carga exclusivamente bajo la aplicación de un campo magnético alterno (AMF). De este modo, una vez obtenidos los IONCs individuales revestidos con

Three main projects were conducted during my thesis that was focused on the study of nanosystems based on iron oxide nanocubes (IONCs) for magnetic hyperthermia (MH). The novel use of MH set-up for the mild oxidization of Fe1-xO/Fe3-δO4 core-shell nanocubes to single Fe3O4 phase was demonstrated. As specific absorption rate (SAR) values of wüstite/magnetite core-shell nanocubes were lower compared to magnetite IONCs of similar cube edge length, the FeO core was oxidized by MH stimulation. After several MH treatments, the SAR values increased twice, while colloidal stability, size distribution and shape remained unaffected. The magnetically stimulated IONCs showed higher saturation magnetization, reflecting structural and compositional changes, as confirmed by electron microscopy and superconductive quantum interference device studies. The mild MH treatment also opened up the possibility of attaching biologically relevant molecules to the surface of nanocubes and preserving their activity while improving the IONCs heat performance. The SAR values of core-shell IONCs were also enhanced by clustering the nanocubes in chain like structures. Initially, the controlled clustering of the IONCs during their water transfer was developed, enabling the formation of clusters with mean hydrodynamic sizes between 30 and 100 nm. The hyperthermia response of individual nanocubes vs. soft colloidal nanoclusters of different sizes was evaluated. The so called “dimers” and “trimers”—2D structures formed with two and three IONCs—showed higher SAR values. Drug loading on two nanosystems designed for heat-triggered chemotherapeutic drug release was achieved. Both systems were based on magnetite IONCs coated with thermo-responsive polymers loaded with doxorubicin. The goal was to have stable nanocarriers at body temperature that would release the cargo exclusively upon the application of an alternating magnetic field (AMF). Once individually thermo-responsive polymer coated IONCs with high SAR values were obtained, the heat-triggered doxorubicin release under AMF—at biologically relevant field conditions—was qualitatively, but not quantitatively proven.