Stereoselective Cyclopropanations via Gold(I)-Catalyzed Retro-Buchner Reactions

Abstract

La formació de carbens bencílics d’or(I) a partir de cicloheptatriens substituïts en la posició 7, a través de la reacció de retro-Buchner, ha aparegut recentment com una alternativa segura i versàtil a la descomposició de diazocompostos. No obstant, la formació de dits carbens requereix altes temperatures, limitant la seva aplicació. El treball d’aquest tesi doctoral s’ha dedicat a superar aquesta desavantatge i millorar la versatilitat de la transformació.

Els derivats de 1H-ciclopropa[l]fenantrè, que s’assemblen al tautòmer norcaradiè del cicloheptatriè, es descomponen per donar lloc a carbens lliures mitjançant la irradiació amb llum. Es va investigar la formació de carbens d’or(I) amb derivats de fenantrè mitjançant la reacció de retro-Buchner. No obstant, no es va trobar cap millora significativa amb respecte l’ús de derivats de cicloheptatriè.

Per altre banda, la generació de carbens al·lílics d’or(I) a partir de 7-alquenilcicloheptatriens, té lloc a temperatures significativament més baixes. Tenint en compte aquest fet, es va desenvolupar una reacció de ciclopropanació d’olefines per donar vinil-ciclopropans i vinil-aminociclopropans amb bons rendiments i elevada selectivitat per donar l’isòmer cis. Els derivats de 7-alquenil-cicloheptatriè es formen en un sol pas a partir d’aldehids i cetones emprant un nou reactiu del tipus Julia-Kocienski.

Addicionalment, utilitzant tècniques experimentals i computacionals, es van estudiar els mecanismes mediats per or(I) de la reacció de retro-Buchner, de la ciclopropanació i de la reacció de epimerització dels vinil-ciclopropans. Això va permetre el desenvolupament d’un model esteroquímic avançat per a les reaccions de ciclopropanació catalitzades per or(I).

El coneixement aportat per els estudis mecanístics i la síntesi millorada de derivats de cicloheptatriè van permetre la síntesi de derivats de cicloheptatriè més congestionats estèricament, què donen lloc a carbens d’or(I) a temperatura ambient i són el punt de partida per al desenvolupament d’una ciclopropanació enantioselectiva de gran aplicació.

La formación de carbenos bencílicos de oro(I) a partir de cicloheptatrienos sustituídos en la posición 7, a través de la reacción de retro-Buchner, ha surgido recientemente como una alternativa segura y versátil a la descomposición de diazocompuestos. Sin embargo, la formación de dichos carbenos tiene lugar a altas temperaturas, limitando su aplicación. El trabajo de esta tesis doctoral se dedicó a superar esta desventaja y a mejorar la versatilidad de la transformación.

Los derivados de 1H-ciclopropa[l]fenantreno, que se asemejan al tautómero norcaradieno del cicloheptatrieno, se descomponen para dar lugar a carbenos libres mediante irradiación con luz. Se investigó la formación de carbenos de oro(I) con derivados de fenantreno, a través de la reacción de retro-Buchner. No obstante, no se encontró ninguna mejora significativa con respecto al uso de derivados de cicloheptatrieno.

Por otro lado, la generación de carbenos alílicos de oro(I) a partir de 7-alquenil-cicloheptatrienos, tiene lugar a temperaturas significativamente más bajas. Dada esta observación, se desarrolló una reacción de ciclopropanación de olefinas para dar vinil-ciclopropanos y vinil-aminociclopropanos en buenos rendimientos y con elevada selectividad para el isómero cis. Los derivados de 7-alquenil-cicloheptatrieno son formados en un sólo paso a partir de aldehídos y cetonas utilizando un nuevo reactivo de tipo Julia-Kocienski.

Adicionalmente, utilizando técnicas experimentales y computacionales, se estudiaron los mecanismos mediados por oro(I) de la reacción de retro-Buchner, de la ciclopropanación y de la reacción de epimerización de los vinilciclopropanos. Esto permitió el desarrollo de un modelo estereoquímico avanzado para las reacciones de ciclopropanación catalizadas por oro(I).

El conocimiento aportado por los estudios mecanísticos y la síntesis mejorada de derivados de cicloheptatrieno, permitieron la síntesis de derivados de cicloheptatrieno más estéricamente congestionados, que dan lugar a carbenos de oro(I) a temperatura ambiente y son el punto de partida para el desarrollo de una ciclopropanción enantioselectiva de gran aplicación.

The formation of benzylic gold(I) carbenes from 7-substituted cycloheptatrienes via a retro-Buchner reaction has recently emerged as a safe and versatile alternative to decomposition of diazo compounds. However, the carbene formation takes places at high temperatures, which puts a limit on its application. The work in this thesis is dedicated to overcome this drawback and enhance the versatility of this transformation. Free carbenes can be generated from light-induced decomposition of 1H-cyclopropa[l]phenanthrenes, which bear great resemblance to the norcaradiene tautomer of cycloheptatriene. Therefore, the propensity to form gold(I) carbenes via the retro-Buchner reaction of phenanthrene derivatives was investigated, albeit without finding significant improvements over the cycloheptatriene derivatives. The formation of allylic gold(I) carbenes from 7-alkenyl cycloheptatrienes takes place at significantly lower temperatures. Based on this observation, a highly cis-selective olefin cyclopropanation reaction has been developed, affording vinylcyclopropanes and vinyl-aminocyclopropanes in moderate to good yield. The 7-alkenyl cycloheptatriene derivatives can be formed in a single step from aldehydes and ketones by a novel Julia-Kocienski reagent. The mechanisms of the gold(I)-mediated retro-Buchner, cyclopropanation, and epimerization reactions for vinylcyclopropanes have been studied experimentally and computationally, which led to the development of an advanced stereomodel for gold(I)-catalyzed cyclopropanation reactions. Owing to the mechanistic insights, and the improved strategy for the synthesis of cycloheptatriene reagents, a sterically encumbered cycloheptatriene derivative was developed, which allows the formation of gold(I) carbenes at room temperature, paving the way for a broad-scope enantioselective cyclopropanation reaction.