Quantum Mechanics/Molecular Mechanics modeling of biological relevant reactions catalyzed by enzymes

Abstract

A theoretical study of the hydrolysis of a β-lactam antibiotic was carried out in gas phase at different levels of theory. Later, the reaction was studied in solution, describing the sub-set of atoms of the QM region with semiempirical and density functional theory methods while classical force fields were used to describe the explicit solvent water molecules. QM/MM Molecular Dynamics simulations were used to generate the potential of mean force for the reaction in solution. The mechanism of hydrolysis of two antibiotics were explored in the active site of a mononuclear β lactamase. QM/MM methods have been applied to the study of an enzyme belonging to the family of copper monooxygenases. In particular the mechanism of hydroxylation by peptidylglycine α-hydroxylating monooxygenase was the subject of the study. Due to the electronic complexity of the system, ab initio MD simulations were required in order to get a proper description of the reaction.

Se realizó un estudio teórico de la hidrólisis de un antibiótico β-lactámico en vacio a diferentes niveles de cálculo. A continuación la reacción se estudió en disolución acuosa utilizando métodos semiempíricos y métodos basados en la teoría del funcional de la densidad para describir el subconjunto de átomos de la región QM, las moléculas de agua se describieron de forma discreta con campos de fuerza clásicos. Se utilizaron simulaciones de dinámica molecular con potenciales híbridos QM/MM para generar el potencial de fuerza media para la reacción en disolución. Se exploró el mecanismo de hidrólisis de dos antibióticos en el centro activo de una enzima β lactamasa. Y se estudió una enzima de la familia de las monooxigenasas de cobre. El objeto de estudio fue el mecanismo de hidroxilación por la peptidilglicina α-monooxigenasa hidroxilante. Fue necesario simulaciones de MD ab initio con el fin de obtener una descripción adecuada de la reacción.