Influència de la resposta immunitària innata en la malaltia pneumocòccica invasiva greu: polimorfismes genètics en la via de senyalització Toll-IL1R i expressió de la L-selectina en leucòcits

Abstract

INTRODUCCIÓ:

La malaltia pneumocòccica invasiva (MPI) pot tenir una elevada morbimortalitat, condicionada pel pneumococ i per factors de l’hoste com els receptors Toll-like (TLRs) i la seva via de senyalització intracel·lular comuna Toll-IL1R (TIR). El desenvolupament d’una MPI greu (MPIG) podria estar condicionat per polimorfismes genètics (SNPs) en regions crítiques de la via de senyalització comuna TIR. Aquests SNPs podrien influenciar també l’evolució i el pronòstic de la MPI. La determinació de la pèrdua d’expressió de la L-selectina (CD62L) “in vivo” en la superfície dels granulòcits podria ser útil en l’avaluació de la via de senyalització TIR en pacients amb MPIG.

OBJECTIUS:

Descriure els SNPs en proteïnes de la via de senyalització TIR (IRAK1, IRAK4, IRAKM i MyD88) en pacients amb MPIG. Determinar si aquests SNPs s’associen a la presència de MPIG. Determinar si aquests SNPs condicionen l’evolució dels pacients amb MPIG. Analitzar si la determinació de CD62L “in vivo” és útil com a cribratge inicial de les variacions de funció de la via de senyalització TIR en pacients amb MPIG.

METODOLOGIA:

Estudi prospectiu observacional de casos i controls. Casos: 60 pacients amb MPI i síndrome de resposta inflamatòria sistèmica. Controls: 120 pacients sense infecció aguda ni antecedent d’infecció greu. Criteris d’exclusió: immunodeficiència coneguda. Variables independents: 1) freqüències genotípiques i al·lèliques dels SNPs rs1059701, rs1059702, rs1059703 (IRAK1); rs1624395, rs1370128 (IRAKM); rs1141168, rs4251513, rs1461567 (IRAK4); rs7744, rs6853 (MyD88). 2) Nivell d’expressió de CD62L en superfície de neutròfils, limfòcits i monòcits en fase aguda de la infecció i en fase basal. Altres variables: demogràfiques, antecedents personals i dades evolutives clíniques, analítiques i microbiològiques de la MPIG.

RESULTATS:

Associació significativa entre la presència de MPIG i: rs1059701-CC (IRAK1) [p=0,0067, OR 1,430 (IC95%: 1,140-1,795)], rs4251513-CC (IRAK4) [p<0,0001, OR 2,183 (IC95%: 1,578-3,019)], rs4251513-C (IRAK4) [p<0,0001, OR 1,468 (IC95%: 1,404-1,535)], rs1461567-T (IRAK4) [p=0,0158, OR 1,500 (IC 95%: 1,132-1,987)], rs6853-AA (MyD88) [p<0,0001, OR 2,125 (IC95%: 1,787-2,526)] i rs6853-A (MyD88) [p<0,0001, OR 1,935 (IC95%: 1,462- 2,563)].

En els pacients amb MPIG: associació significativa entre leucocitosi >15000/mmc i rs1059702- noTT (IRAK1) [p=0,0460, OR 7,500 (IC95%: 1,862-30,214)], pleuropneumònia i rs1624395-G (IRAKM) [p=0,0147, OR 1,834 (IC95%: 1,230-2,736)] i rs1370128-C (IRAKM) [p=0,0055, OR 2,060 (IC95%: 1,367-3,105)], seqüeles i rs4251513-noGG (IRAK4) [p=0,0010, OR 7,066 (IC95%: 2,645-18,872)], exitus i rs6853-noAA (MyD88) [p=0,0054, OR 16,086 (3,336- 77,574)] i rs6853-G (MyD88) [p=0,0064, OR 8,388 (IC95%: 2,472-28,455)].

Estudi d’expressió de CD62L : només s’han obtingut dades completes en 21 pacients. Entre els 3 grups cel·lulars, diferències significatives en el grup de monòcits entre fase aguda i basal (p=0,0343). En els monòcits, diferències significatives en rs4251513-CG (IRAK4) entre fase aguda i basal (p=0,0391).

CONCLUSIONS:

Alguns SNPs d’IRAK1, IRAK4 i MyD88 estan associats a un risc incrementat de desenvolupar MPIG en comparació amb la població general. Altres SNPS d’IRAK1, IRAKM, IRAK4 y MyD88 condicionen l’evolució de la MPIG. La identificació de SNPs que predisposin a malalties infeccioses greus com la MPIG podria ajudar a estratificar els pacients i dissenyar tractaments específics. Nous estudis amb mida mostral major podrien ajudar a entendre les conseqüències funcionals d’aquestes associacions a través de la determinació dels nivells de CD62L en monòcits abans i després de la MPIG.

INTRODUCTION:

Invasive pneumococcal disease (IPD) may have high morbidity and mortality, conditioned by pneumococcus and host factors such as Toll-like (TLRs) receptors andtheir common intracellular signaling pathway Toll-IL1R (TIR). Development of severe IPD (SIPD) could be conditioned by genetic polymorphisms (SNPs) in critical regions of the common signaling pathway TIR. These SNPs could also have influence on the evolution and prognosis of IPD. Determination "in vivo" of loss of expression of L-selectin (CD62L) on surface of granulocytes could be useful in the evaluation of the TIR signaling pathway in patients with SIPD.

OBJECTIVES:

To describe SNPs in proteins of the TIR signaling pathway (IRAK1, IRAK4, IRAKM and MyD88) in patients with SIPD. To determine whether these SNPs are associated with presence of SIPD. To determine whether these SNPs condition the evolution of patients with SIPD. To analyze if determination of CD62L "in vivo" is useful as an initial screening of variations in function of TIR signaling pathway in patients with SIPD.

METHODS:

Observational prospective case-control study. Cases: 60 patients with IPD and systemic inflammatory response syndrome. Controls: 120 patients without acute infection nor history of severe infection. Exclusion criteria: known immunodeficiency. Independent variables: 1) Genotypic and allelic frequencies of SNPs rs1059701, rs1059702, rs1059703 (IRAK1); rs1624395, rs1370128 (IRAKM); rs1141168, rs4251513, rs1461567 (IRAK4); rs7744, rs6853 (MyD88). 2) Level of expression of CD62L on surface of neutrophils, lymphocytes and monocytes in acute phase of infection and in basal phase. Other variables: demographic, personal history and clinical, analytical and microbiological evolutionary data of SIPD.

RESULTS:

Significant association between presence of SIPD and: rs1059701-CC (IRAK1) [p = 0.0067, OR 1,430 (IC95%: 1,140-1,795)], rs4251513-CC (IRAK4) [p <0.0001, OR 2,183 ( IC95%: 1,578-3,019)], rs4251513-C (IRAK4) [p <0.0001, OR 1,468 (IC95%: 1,404-1,535)], rs1461567-T (IRAK4) [p = 0.0158, OR 1,500 ( IC 95%: 1,132-1,987)], rs6853-AA (MyD88) [p <0.0001, OR 2,125 (IC95%: 1,787-2,526)] and rs6853-A (MyD88) [p <0.0001, OR 1,935 (IC95%: 1,462-2,563)].

In patients with SIPD: significant association between leukocytosis> 15000 / mmc and rs1059702- noTT (IRAK1) [p = 0.0460, OR 7,500 (IC95%: 1,862-30,214)], pleuropneumonia and rs1624395-G (IRAKM) [p = 0.0147, OR 1,834 (IC95%: 1,230-2,736)] and rs1370128-C (IRAKM) [p = 0.0055, OR 2,060 (IC95%: 1,367-3,105)], sequelae and rs4251513-noGG (IRAK4) [p = 0.0010, OR 7,066 (IC95%: 2,645-18,872)], exitus and rs6853-noAA (MyD88) [p = 0.0054, OR 16,086 (3,336-77,574)] and rs6853-G (MyD88) [ p = 0.0064, OR 8,388 (IC95%: 2,472-28,455)]. CD62L expression study: complete data were obtained in 21 patients. Among the 3 cell groups, significant differences in group of monocytes between acute and basal phase (p = 0.0343). In monocytes, significant differences in rs4251513-CG (IRAK4) between acute phase and basal phase (p = 0.0391).

CONCLUSIONS:

Some SNPs from IRAK1, IRAK4 and MyD88 are associated with an increased risk of developing SIPD compared to general population. Other SNPS from IRAK1, IRAKM, IRAK4 and MyD88 condition the evolution of SIPD. Identification of SNPs that predispose to serious infectious diseases such as SIPD could help stratify patients and design specific treatments. New studies with a larger sample size could help to understand functional consequences of these associations through the determination of CD62L levels in monocytes before and after SIPD.