Synthetic glycolipids as modulators of carbohydrate-protein interactions

Abstract

El Capítol 1 presenta una descripció general de la glicobiologia així com el rol dels sistemes multivalents en la interacció carbohidrat-proteïna. En el Capítol 2 s’estableixen els objectius generals. El Capítol 3, fa referencia a la síntesi de glicolípids que presenten modificacions a l’anell de piranosa o a la part de l’aglicona. La avaluació tant d’aquest glicolípids com els seus corresponents sistemes multivalents es va dur a terme front glicosidases. Es va trobar, que les modificacions tant en l’anell de piranosa com en l’aglicona jugaven un paper important en la inhibició. A més a més, el glicocluster que presenta 4 glicolípids va donar la millor potencia d’inhibició per carbohidrat. En el Capítol 4 es descriu la síntesi d’estructures multivalent amb dos estructures centrals (polímers hiperramificats i dendrimers) que permeten la presentació dels carbohidrats d’una manera polidispersa o monodispersa. La unió amb una determinada proteïna va ser estudiada emprant les tècniques del DLS i SPR. Interaccions mes fortes en solucions diluïdes de proteïna, es van trobar pel sistemes multivalent polidispersos. En el Capítol 5 s’explora una estratègia novell pel disseny de inhibidors multivalents basats en nanocapsules. Per trobar com afecta la diferent arquitectura dels glicodendrimers in la unió amb proteïnes, experiments de BLI es van duu a terme per determinar el valor del IC50. La modificació selectiva a proteïna també va ser estudiada per una futura formació de les nanocapsules. La recerca en el Capítol 6 explora la síntesi de fluorosucres com a reactius en la construcció de fluoroglicoproteïnes. Una estratègia general per accedir a un ampli ventall de fluorosucres, via iodurs de glicosil com intermedis, degut al que son reactius útils per la modificació selectiva de proteïnes es va donar a conèixer. El Capítol 7 presenta les observacions finals i les conclusions extretes dels resultat obtinguts.

El Capítulo 1 presenta una descripción general de la glicobiologia así como el rol de los sistemas multivalentes en la interacción carbohidrato-proteína. En el Capítulo 2 se establecen los objetivos generales. El Capítulo 3, hace referencia a la síntesis de glicolípidos que presentan modificaciones en el anillo de piranosa o en la aglicona. La evaluación tanto de estos glicolípidos como sus correspondientes sistemas multivalentes frente glicosidasas se llevó a cabo. Se encontró, que las modificaciones tanto en el anillo de piranosa como en la algicona jugaban un papel muy importante en la inhibición. A más a más, el glicocluster que presenta 4 glicolipidos dio mejor potencia de inhibición por carbohidrato. En el Capítulo 4 se describe la síntesis de sistemas multivalentes con dos estructuras centrales (polímeros hiperramificados o dendrimeros) que permiten la presentación de los carbohidratos de una manera polidispersa o monodispersa. La unión con una determinada proteína fue estudiada utilizando las técnicas de DLS y SPR. Interacciones mas fuertes en soluciones diluidas de proteína, fueron encontradas para los sistemas multivalentes polidispersos. En el Capítulo 5 se explora una estrategia novel para el diseño de inhibidores multivalentes basados en nanocapsulas. Para encontrar como afecta la diferente arquitectura de los glicodendrimeros en la unión con proteínas, experimentos de BLI fueron llevados a cabo para determinar el valor del IC50. La modificación selectiva a proteína también fue estudiada para una futura formación de las nanocapsulas. En el Capítulo 6 se explora la síntesis de fluoroazúcares como reactivos en la construcción de fluoroglicoproteinas. Una estrategia general para acceder a un amplio abanico de fluoroazúcares, via, ioduros de glicosilo como intermedios, debido a que son reactivos útiles para la modificación selectiva de proteínas se dio a conocer. El Capítulo 7 presenta las observaciones finales i las conclusiones extraídas de los resultados obtenidos.

Chapter 1 contains a general introduction that describes the importance of glycobiology and the role of multivalent systems in the study of carbohydrate-protein interactions. Chapter 2 sets out the general objectives of this thesis. The research in Chapter 3 describes the synthesis of a series of glycolipids that presents modifications either in the pyranose ring or in the aglycone moiety and their evaluation as potent inhibitors, together with multivalent systems that presents glycolipids, against glycosidases. It was found that modifications in the aglycone moiety and in the pyranose ring played important role in potency. Moreover, glycocluster that presents 4 glycolipids monomers gave the best inhibitor potency per sugar. The research in Chapter 4 describes the synthesis of multivalent structures with two different central cores (hyperbranched polymers and dendrimers) that allow the presentation of carbohydrate residues in a polydispers or monodispers manner. Binding was detected using DLS and SPR techniques. Strong interactions in a non-saturated protein concentration, revealed by aggregates formation and binding, were found for polydispers multivalent systems. The research in Chapter 5 explores a novel strategy for the design of multivalent inhibitors based on glycodendriprotein-based nanocapsules. In order to explore how the different glycodendrimer architecture affects the binding properties, BLI experiments were carried out to determine the IC50 of the tested glycodendrimers. The site selective protein modification was also studied for a further glycodendriprotein-based nanocapsules formation. The research in Chapter 6 explores the synthesis of fluorosugar reagents for the construction of well-defined fluoroglycoproteins. A general strategy to access a wide range of fluorosugars, via a glycosyl iodide intermediate, that are useful reagents for chemical-site selective protein glycosylation were disclosed. Chapter 7 presents the final remarks and conclusions extracted from the results obtained in this thesis.