Health-related quality of life and risk factors in hepatitis C patients treated with direct-acting antivirals

Abstract

El virus de la hepatitis C (VHC) causa una de las infecciones crónicas más importantes, afectando a una población estimada de 71 millones de personas. El tratamiento antiviral clásico con (peg)interferón-alfa y ribavirina (PR) provoca un deterioro en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes con hepatitis C crónica (HCC). Recientemente, se han introducido antivirales de acción directa (AAD) que se han asociado a una mayor ratio de respuesta al tratamiento, una reducción de los efectos secundarios y un impacto mínimo relacionada con la CVRS. Sin embargo, las evidencias aún son escasas debido a que los ensayos clínicos investigando los AAD están en desarrollo. Para esta tesis doctoral, se han llevado a cabo dos estudios: (I) una revisión sistemática y un meta-análisis de ensayos clínicos randomizados (ECR) que han evaluado la CVRS y los factores de riesgo que podrían predecir su deterioro en pacientes en su deterioro con HCC tratados con AAD; (II) un estudio de cohorte naturalístico longitudinal con el fin de evaluar la CVRS y la incidencia de depresión durante el tratamiento antiviral, teniendo en cuenta posibles factores de riesgo para un deterioro en la CVRS y la aparición de depresión. Los resultados de la revisión sistemática sugieren que los nuevos regímenes antivirales tienen un impacto mínimo en la CVRS, e incluso pueden mejorar el componente de salud mental a 12 semanas de postratamiento (MD=2.88; 95%CI=2.24, 3.53). La co-administración de ribavirina a los AAD mostró deterioro en el componente mental (MD=-1.7; 95%CI=-2.5, -0.91). Cualquier combinación de AADs con PR empeoró la CVRS tanto en el componente mental como físico (MD= -0.13; 95%CI=-0.15, -0.11). A nivel basal, la CVRS fue menor en pacientes con VHC sin empleo, en aquellos con cirrosis, anemia, edad avanzada, o con antecedentes de depresión o ansiedad. Además, el género femenino, la edad avanzada, y los antecedentes de depresión pudieron predecir una menor CVRS durante AAD. Asimismo, los acontecimientos adversos y la no-respuesta al tratamiento con AAD y PR fueron factores de riesgo. En el segundo estudio, se observó una incidencia acumulada de depresión mayor en el 13.7% (95%CI: 5.7 - 26.3), y de cualquier trastorno depresivo en el 51% (95%CI: 36.6 - 65.2) durante la administración de AAD. El análisis de regresión logístico multivariado mostró la puntuación a nivel basal del PHQ-9 (p=0.002) como predictor para incidencia de depresión mayor, con una tendencia para historia familiar de depresión (p=0.079). Además, los pacientes con cirrhosis descompensada fue predictor para experimentar más dolor y disconfort durante el tratamiento (p=0.045). No se pudo descartar la presencia de cambios significativos de la media (DS) en puntuaciones del EQ-VAS durante el tratamiento antiviral con AAD (67.2±20.3), al final de tratamiento (71.3±19.6), o a las 12 semanas (76.1±18.7) comparado a nivel basal, después de controlar por otras variables. La presente investigación tiene algunas limitaciones. Pocos ECR en la literatura han replicado los resultados, o han estudiado la CVRS en grupos específicos, como por ejemplo con coinfección por VIH, con uso de sustancias u otros trastornos psiquiátricos. Por otro lado, el tamaño de la muestra, la inclusión de pacientes con enfermedad hepática avanzada y sin coinfección con VIH, y la no inclusión de un grupo control sin HCC, limitan la generalización de nuestros resultados. En conclusión, los resultados de la investigación apoyan que la calidad de vida puede mejorar después de un régimen antiviral exitoso. Es importante poder detectar pacientes con factores de riesgo, especialmente ellos con síntomas de depresión, antes de empezar cualquier tratamiento antiviral. En general, un enfoque multidisciplinar continúa siendo recomendable para mejorar la CVRS de los pacientes infectados por VHC.

Hepatitis C virus (HCV) affects physical and mental health in 71 million persons worldwide. Classic antiviral treatment with interferon and ribavirin (PR) causes considerable impairment on chronic hepatitis C (CHC) patients’ life quality. Recently, direct-acting antivirals (DAAs) have been introduced, which have been associated with high cure rates (over 95%), reduced side effects, and are suggested to have a minimal impact on health-related quality of life (HRQL). However, the amount of evidence is still limited, as trials on these new regimens are ongoing. In this doctoral thesis, two studies were conducted in order to assess HRQL in CHC patients treated with DAAs: (I) a systematic review and meta-analysis of RCT studies that have assessed HRQL and possible risk factors that may predict life quality impairment, in CHC patients treated with any type or combination of DAAs; (II) a longitudinal naturalistic cohort study assessing HRQL and incidence of depression during antiviral treatment, taking in account possible risk factors that may predict life quality impairment and depression. Findings from the systematic review suggest that the new antiviral regimens have a minimal impact on HRQL, and may even improve in terms of mental wellbeing at 12 weeks of post-treatment follow-up. With regard to DAAs alone, a slight improvement in patients’ mental life quality was observed (MD=2.88; 95%CI=2.24, 3.53). However, ribavirin co-administration with DAAs showed significant impairment on mental HRQL (MD=-1.7; 95%CI=-2.5, -0.91). Any combination of DAAs with PR seemed to impair significantly both mental and physical health quality (MD= -0.13; 95%CI=-0.15, -0.11). At baseline, HRQL was more impaired in CHC patients who are unemployed, have cirrhosis, anaemia, or history of depression, anxiety, fatigue, or insomnia, than those who do not. Furthermore, female gender, older age, and history of depression seemed to predict HRQL impairment during DAAs plus ribavirin treatment. Also, adverse events and treatment non-response at post-treatment were identified risk factors for DAAs plus ribavirin or PR. In the second study, the cumulative incidence of major depression was 13.7% (95%CI: 5.7 to 26.3), and of any depressive disorder, 51% (95%CI: 36.6 to 65.2) during DAA treatment. Multivariate logistic regression analysis showed that the PHQ-9 score at baseline was a predictive factor for incidence of major depression (p=0.002), with a tendency for family history of depression (p=0.079). Also, decompensated cirrhotic patients reported a impaired pain and discomfort (p=0.045) compared to those without (decompensated) cirrhosis during DAA treatment. We could not exclude the presence of significant mean (SD) changes in EQ-VAS scores during DAA treatment (67.2±20.3), nor at EOT (71.3±19.6), or 12 weeks after treatment cessation (76.1±18.7) related to baseline after controlling by age, gender, comorbidity, history of depression, or ribavirin co-administration. This research has some limitations. Few RCTs in the literature have replicated their findings, and of those studies, only few of them have studied HRQL in specific groups such as co-infection, substance use disorder, and other psychiatric comorbidities. Other limitations of the study include the relatively small sample size, and inclusion of patients with more advanced liver disease and without HIV co-infection, which are factors that limit the generalization of our results. In summary, the results from this dissertation support that HRQL may improve after successful treatment. It is important to detect those patients with risk factors, especially for those with baseline symptoms of depression, before starting antiviral treatment. Altogether, findings suggest the use of a holistic, multidisciplinary approach to manage both physical and mental health.