Estudi de l'exercici fisic intens i la sindrome de l'apnea del son com a factors de risc emergents per a patologia cardiovascular. Caracterització en models animals

Abstract

L'exercici físic de molt elevada intensitat i la síndrome d'apnea obstructiva del son (SAOS) són dues causes emergents de patologia cardiovascular que poden promoure canvis maladaptatius a nivell vascular i cardíac. Aquests canvis podrien ser la base de l'increment del risc de malaltia ateroscleròtica i de fibril·lació auricular (FA) en individus amb aquestes condicions. Un dels punts centrals de la present tesi és l'anàlisi del remodelat cardiovascular associat a la pràctica d'exercici físic a dosis molt elevades i l'exploració dels possibles mecanismes fisiopatològics associats. Amb aquesta finalitat es va utilitzar un model animal de rata corredora en cinta rodant en la qual es van comparar els canvis provocats per diferents dosis d'activitat física (intensa i moderada). S'ha demostrat que l'exercici d'alta intensitat, contràriament a l'exercici moderat, promou un remodelat advers de la paret de l'aorta amb un increment de fibrosi acompanyat d'una reducció de les seves propietats elàstiques. Alhora s'ha observat un remodelat estructural patològic de l'artèria caròtida i dels vasos intramiocàrdics associat a l'exercici intens. Les diferents dosis d'exercici s'associen a patrons característics d'expressió de miARNs en la paret aòrtica que podrien constituir un mecanisme regulador important. A més, s'ha confirmat que l'exercici d'alta intensitat en el nostre model animal promou la fibrogènesi auricular. El sildenafil ha previngut el desenvolupament de fibrosi únicament en la cavitat esquerra auricular, suggerint una possible acció directa sobre el miocardi. El TGF-β sembla jugar un paper clau en l'efecte protector del sildenafil. D'altra banda, la SAOS té una sèrie d’efectes (hipòxia i hipercàpnia intermitent, pressió intratoràcica que es torna molt negativa i microdespertars) que a llarg termini poden promoure l'aparició de complicacions cardiovasculars. El model crònic descrit en aquesta tesi és un model no invasiu que es pot aplicar a l'exploració de diferents conseqüències de la SAOS: la hipòxia i hipercàpnia intermitent i els esforços respiratoris. El model de SAOS ha promogut una dilatació de l'aorta i un engruiximent de la seva paret. A nivell fisiopatològic, s'ha demostrat la importància de l'estrès oxidatiu i de l'activació del sistema RAA en la promoció del remodelat vascular. Els resultats suggereixen que el tractament amb cèl·lules mare mesenquimals (CMMs) podria resultar beneficiós, atenuant el remodelat vascular induït per la SAOS. A més, la SAOS ha promogut el desenvolupament de fibrosi auricular promoguda per una acció proinflamatòria i per una reducció en la degradació del col·lagen en la qual la MMP-2 hi juga un paper principal. Les CMMs poden tenir un paper potencial en la prevenció del remodelat fibròtic auricular possiblement a través d'un mecanisme antiinflamatori.

High intensity resistance training and obstructive sleep apnea (OSA) are emerging risk factors for cardiovascular disease that may promote maladaptative changes in the vessels and the heart. These changes could lead to an increased risk of atherosclerotic burden and atrial fibrillation (AF), affecting individuals under such conductions. One of the main goal of this doctoral thesis is the analysis of the cardiovascular remodelling associated with very-high doses of exercise and its physiopathology. A rat model subjected to aerobic treadmill training is used to compared the changes induced by different exercise doses (very-high and moderate). We demonstrated that intense exercise, unlike moderate exercise, promote an adverse aortic wall remodelling with fibrosis and decreased elastic proprieties. Also, intense exercise induce pathologic structural remodeling of the carotid artery and intramyocardial vessels. Exercise-dose- dependent miRNA profile expression in the aorta may regulate this response. Moreover, our study supported that intense exercise induce atrial fibrogenesis. Sildenafil specifically prevented the increase of fibrosis in the left atria, suggesting a direct action within the myocardium. TGF-β likely contributes to this protective effect. OSA is characterized by intermittent hypoxia and hypercapnia, negative intratoracic pressures and arousals, that may ultimately induce cardiovascular complications. Here, we use a chronic non-invasive OSA rat model involving both thoracic pressure swings and intermittent hypoxia and hypercapnia to explore its cardiovascular consequences. In our model, OSA promote aortic dilatation and increase wall thickness. We demonstrate that increased oxidative stress and RAAS upregulation likely mediate these effects. Results suggest that mesenchymal stem cells (MSC ) infusions could prevent OSA-induced aortic remodeling. Moreover, OSA promoted an increase in atrial fibrosis, which can be mediated in part by the systemic and local inflammation and by decreased collagen-degradation, possibly due to a MMP-2 downregulation. MSC might potentially prevent the atrial profibrotic remodelling induced by OSA by blunting the inflammatory response and normalizing MMP-2 synthesis.