Efectes protectors de dues estratègies de control de risc cardiovascular sobre la paret vascular

Abstract

Existeix un gran ventall d’estratègies de control de risc cardiovascular. Concretament, es poden diferenciar dos tipus importants, com són les estratègies preventives, com poden ser el control de la dieta, la pràctica d’esport, el tabaquisme, els controls dels nivells de colesterol,…), i les estratègies sobre l’aterotrombosi, concretament les que actuen sobre la trombosi secundària. En aquesta tesi ens centrarem en aquest segon tipus. Aquestes estratègies utilitzen les característiques de molècules específiques (fàrmacs) que actuen sobre enzims i productes reguladors del procés d’evolució de la malaltia i situacions fisiològiques agudes que presenten una simptomatologia associada a una patologia cardiovascular. En el nostre cas ens hem centrat en els efectes antitrombòtics i antiisquèmics d’un fàrmac amb una estructura similar a l’Aspirina, el Triflusal. Així com també en els efectes antiisquèmics d’uns nous donadors d’òxid nítric (NO) selectius per les plaquetes (LA419 i LA816, Lacer). En el primer treball hem demostrat que el tractament amb Aspirina i Triflusal, i el seu principal metabòlit el HTB, són igualment efectius en la reducció de la progressió de trombus desencadenats per trombus residuals sota condicions de flux mitjans i severs en artèries caròtides estenòtiques en el model animal en conill. Els resultats descrits aquí també evidencien que el tractament crònic amb Aspirina i Triflusal a les dosis antitrombòtiques estudiades redueixen en diferent grau fisiològic l’expressió de la COX-2 vascular, mentre que la COX-1 no es veu afectada. A més, el principal metabòlit, el HTB, sembla que preserva l’activitat de la COX-2 endotelial permetent així la síntesi de PGI2 (prostaciclina). Aquesta molècula amb important rol vasculoprotector; un efecte que ha estat apreciat en els últims anys pel què fa als efectes adversos dels inhibidors selectius de la COX-2 en assajos clínics. A més, molts estudis de recerca amb animals han recalcat la importància de la prostaciclina no només en l’homeòstasi trombòtica, com a resposta compensatòria d’un increment de TXA2 (tromboxà A2), sinó també prevenint la progressió de l’aterosclerosi, la hipertensió, la hiperplàsia intimal, i la restenosi. De fet, la inhibició simultània del TXA2 i la PGI2 poden ser una de les raons pels decebedors resultats dels assajos clínics i la situació sobre les dosis “baixes” versus “altes” de l’Aspirina. Una altre molècula important en les estratègies de risc del control cardiovascular és el NO (òxid nítric). Aquesta molècula és de vital importància, juntament amb les anteriorment anomenades prostaciclina i TXA2, per regular el to vascular en l’homeòstasi i per contra partida en condicions fisiopatològiques. A més, també té més efectes sobre les cèl•lules de la paret vascular. Es pot considerar el que s’anomena una molècula amb efectes pleiotròpics. Un d’aquests efectes és la seva regulació sobre les plaquetes en les seves propietats antitrombòtiques i antiisquèmiques. A més, com s’ha descrit en aquesta tesi, actua modulant el cicle cel•lular de les cèl•lules vasculars segons la dosi administrada. La proliferació de les CML (Cèl•lules musculars llises) és bàsica degut a la seva importància durant l’aterogènesi i la remodelació vascular. En aquest estudi hem dilucidat la contribució de tres compostos diferents donadors de NO (LA419, LA816 i GTN) sobre la supervivència de les CML. Hem mostrat que el tractament amb NO exogen in vivo preserva les CML de l’apoptosi mentre que facilita el pas a quiescència de les cèl•lules i així probablement limita la proliferació i posterior migració. Els donadors de NO, doncs, mostren un potencial valuós perfil terapèutic per la prevenció i el tractament de la malaltia coronària i el remodelat vascular.

There are a range of strategies to control cardiovascular risk. Specifically, one can distinguish two major types, such as preventive strategies, such as the control diet, practice sports, smoking, control cholesterol levels, ...), and strategies on atherothrombosis specifically those acting on the secondary thrombosis. In this thesis we focus on this second type. These strategies use the characteristics of specific molecules (drugs) that act on enzymes and products of the regulatory process of evolution of the disease and acute situations that present physiological symptoms associated with cardiovascular disease. In our case we focused on antiischemic and antithrombotic effects of a drug with a structure similar to Aspirin, Triflusal. As well as, the effects of new platelet selective antiischemic nitric oxide donors (NO) (LA419 and LA816, Lacer). In the first study we have demonstrated that treatment with Aspirin and Triflusal, and its main metabolite HTB, are equally effective in reducing thrombus progression triggered by a residual thrombus under flow conditions typical of mildly and severely stenotic carotid arteries in rabbit animal model. Results reported here also provide evidence that chronic treatment with Aspirin and Triflusal at the tested antithrombotic doses reduce to a different extent physiological vascular COX-2 expression whereas COX-1 remains unaffected. Moreover, the main Triflusal metabolite, HTB, seems to preserve endothelial COX-2 activity thus allowing PGI2 (prostacyclin) synthesis. This molecule with important vasculoprotective role, an effect that has been increasingly appreciated in recent years in light of adverse effects of selective COX-2 inhibitors in clinical trials. Furthermore, many animal research studies have underlined the importance of prostacyclin not only in thrombotic homeostasis as a compensatory response to increase TXA2 (tromboxane A2), but also in preventing atherosclerosis progression, hypertension, intimal hyperplasia and reestenosis. Indeed, simultaneous inhibition of TXA2 and PGI2 synthesis may be one of the reasons for the disappointing results of clinical trials and discussion of "low" versus "high" doses of Aspirin. Another important molecule in the strategies of cardiovascular risk control is NO (nitric oxide). This molecule, with prostacyclin and TXA2, is crucial to regulate vascular tone and homeostasis against pathophysiological conditions. It also has more effects on cells of the vascular wall. You can consider what is called a molecule with pleiotropic effects. In this study NO donation with these NO donors not only may reduce thrombus formation but may also influence VSMC (vascular smooth muscle cells) behavior indirectly through their effects on platelets. Proliferation of VSMC has drawn a lot of interest due to its importance during atherogenesis and vascular remodeling. In our study we have elucidated the contribution of three different NO donor compounds (LA419, LA816 and GTN) to VSMC survival. We have shown that exogenous in vivo NO treatment preserves VSMC from apoptosis while renders cells quiescence thus likely limiting proliferation and further migration. NO donors, therefore, show a potential valuable therapeutic profile for prevention and treatment of coronary heart disease and vascular remodeling.