Interacciones farmacológicas entre la 3,4-Metilenodioximetanfetamina (MDMA, éxtasis) y el alcohol administrados a dosis únicas en humanos

Abstract

El policonsumo es el patrón de uso de drogas más frecuente. En el policonsumo asociado a la MDMA (éxtasis), la combinación suele ser con tabaco, cannabis o alcohol. Con anterioridad a esta memoria no existían estudios experimentales en humanos que hubieran evaluado la administración combinada de MDMA y alcohol. El objetivo de la presente memoria fue estudiar los efectos en humanos del consumo simultáneo, en condiciones controladas, de una dosis única de MDMA similar a la empleada con fines recreacionales y una dosis de alcohol capaz de producir una intoxicación etílica.<br/>Se realizó un ensayo clínico con nueve voluntarios varones y sanos con experiencia en el consumo de éxtasis y alcohol. El diseño del estudio fue doble ciego y con doble enmascaramiento, cruzado, controlado con placebo y con asignación aleatoria. Las cuatro condiciones de tratamiento consistieron en la administración oral de 100 mg de MDMA, de alcohol (vodka) a una dosis ajustada por peso de 0,8 g/kg, la combinación de MDMA y alcohol a las dosis referidas, y el placebo de ambos. Estas dosis se seleccionaron a partir de los resultados de estudios pilotos. <br/>Se evaluaron parámetros farmacodinámicos, de seguridad y farmacocinéticos, incluyendo constantes vitales, rendimiento psicomotor, efectos subjetivos y niveles hormonales. Las drogas administradas y los metabolitos más importantes de la MDMA fueron analizados en plasma. Los valores se analizaron como diferencias a la basal, calculando posteriormente el Área Bajo la Curva (AUC) y el Efecto (Emax) o la Concentración Máxima (Cmax) dependiendo del tipo de variable. Ambas estimaciones fueron sometidas a un análisis de la varianza (ANOVA).<br/>La administración de una dosis única de 100 mg de MDMA produjo los efectos ya descritos, y que incluían un aumento considerable de la presión arterial y la frecuencia cardíaca, midriasis, ligera elevación de la temperatura oral y esoforia. Hubo una sensación de bienestar y euforia sin cambios relevantes en las percepciones ni alucinaciones. Aumentaron las concentraciones plasmáticas de cortisol y prolactina. Las concentraciones plasmáticas de MDMA y sus metabolitos concordaron con los descritos previamente.<br/>La administración de alcohol (0,8 g/kg) produjo los efectos ya descritos como sensación de borrachera, sedación y empeoramiento del rendimiento psicomotor. No se observaron efectos neuroendocrinológicos. Las concentraciones de etanol en sangre fueron similares a las descritas en estudios anteriores. <br/>La combinación de MDMA y alcohol se asoció a un mayor incremento de la frecuencia cardíaca y la prolongación en el tiempo de los efectos hipertensor e hipertérmico comparado con la MDMA sola. También se asoció a una prolongación de los efectos euforizantes y estimulantes de la MDMA. La administración de MDMA en la combinación no supuso cambios significativos en la percepción de ebriedad, aunque sí redujo la sensación subjetiva de sedación y la somnolencia producida por el alcohol. La MDMA no modificó el deterioro del rendimiento psicomotor producido por el alcohol. La presencia de alcohol provocó una reversión parcial de la esoforia producida por la MDMA. <br/>La combinación provocó el aumento de las concentraciones plasmáticas de cortisol y prolactina de forma similar al obtenido por la MDMA. La combinación se asoció a un aumento de la Cmax de MDMA de un 11% y a una reducción del 15% en la Cmax de etanol respecto a las Cmax obtenidas por ambas condiciones en solitario.<br/>En conclusión, la combinación de MDMA y alcohol parece detentar una mayor toxicidad cardiovascular y un mayor potencial de abuso que ambas sustancias por separado. Además produce una disminución de la sedación y una falsa percepción de mejor rendimiento cuando en realidad la capacidad real de rendimiento psicomotor permanece igual de alterada que tras la administración de alcohol.

Polydrug use seems to be the most common pattern of drug abuse. MDMA ("ecstasy") is frequently consumed in combination with tobacco, cannabis, or alcohol. The interactions between MDMA and alcohol in humans had not been previously investigated by experimental studies. The main objective of this thesis was to assess the effects in humans of the simultaneous administration, under controlled conditions, of a single dose of MDMA similar to the used for recreational purposes and a dose of alcohol able to produce an ethylic intoxication.<br/>A clinical trial was conducted in nine healthy male volunteers with former experience in ecstasy and alcohol consumption. The study design was double-blind, double-dummy, randomized, crossover, and controlled with placebo. The four drug conditions were administered by oral route as follows: 100 mg of MDMA plus 0.8 g/kg of ethanol as vodka (combination condition), 100 mg of MDMA plus placebo ethanol (MDMA condition), placebo MDMA plus 0.8 g/kg of ethanol (alcohol condition), and placebo MDMA plus placebo ethanol (placebo condition). The above mentioned doses were selected according to a pilot study.<br/>Pharmacodynamic, safety, and pharmacokinetic variables were evaluated. Those included vital signs, psychomotor performance, subjective effects, and hormone levels in blood. Drugs administered and main MDMA metabolites were analyzed in plasma samples. Values obtained were analyzed as differences from baseline, and later on the Area Under the Curve (AUC) and the peak Effect (Emax) or the peak Concentration (Cmax) were calculated. Both measures were statistically analyzed by means of the variance analysis (ANOVA).<br/>Single doses of 100 mg of MDMA produced the expected effects as the significant increase of the blood pressure and the heart rate, mydriasis, mild increase of oral temperature and esophoria. There was a well-being and euphoric effect without significant changes in perceptions or hallucinations. Cortisol and prolactine plasma concentrations were increased after MDMA treatment. Plasma concentrations of MDMA and metabolites were in agreement with results from previous studies.<br/>Alcohol administration (0.8 g/kg) showed the expected effects as the drunkenness feeling, sedation, and psychomotor performance impairment. There were not changes in hormone plasma levels. Ethanol blood concentrations were the expected. <br/>The MDMA-alcohol combination produced a higher increase of the heart rate and a longer lasting hypertensive and hypertermic effect as compared with MDMA administration alone. Combination also induced a prolongation of the euphoric and stimulant effects related to MDMA. In reference to the alcohol intoxication, MDMA did not change the drunkenness induced by alcohol, but reduced some of its sedative actions. MDMA did not modified the psychomotor performance impairment induced by alcohol either. Alcohol co-administration partially reverted esophoria induced by MDMA. <br/>Increase of plasma levels of cortisol and prolactine was similar after MDMA and after its co-administration with alcohol. The combination increased the Cmax of MDMA in a 11% and reduced the Cmax of alcohol in a 15% in comparison with when both drug treatments were administered alone. <br/>In summary, MDMA-alcohol combination seems to be related to a higher cardiovascular toxicity and abuse potential than both drugs administered separately. Co-administration also induced a reduction of sedation feeling with a false perception of better performance, when in fact the actual psychomotor performance was impaired in the same degree than alcohol administration alone.