Anàlisi bioinformàtica de la base genética de la susceptibilitat al càncer de mama

Abstract

En aquesta tesi, s’analitzen les dades d’un GWAS de càncer de mama més enllà de l’anàlisi estadístic. Sota la perspectiva de la biologia de sistemes, s’apliquen unes estratègies basades en conjunts de gens/proteïnes funcionalment relacionats per identificar nous gens de baixa penetrància, els processos biològics en els que participen i els mecanismes moleculars mitjançant els quals confereixen el risc així com les seves interaccions. El càncer de mama és un exemple de malaltia complexa on participen tant factors genètics com ambientals en la seva etiologia. Entendre la base genètica del càncer de mama en profunditat podria permetre entendre millor la malaltia i desenvolupar millors eines de diagnòstic, pronòstic i/o tractament. D’aquesta manera, s’ha determinat que podrien influir en el risc de càncer de mama variants comunes en els gens dels processos biològics Cell Communication i Cell Adhesion; així com en determinats loci de les driver kinases, particularment en els gens que codifiquen per receptors d’EPHs. A més, variants comunes en el locus EPHB1 podrien estar associades amb el risc a càncer de mama en portadors de mutacions en BRCA1 i BRCA2. D’altra banda, s’ha determinat que les interaccions gen-gen podrien contribuir a explicar part de la missing heritability i inclourien freqüentment gens relacionats amb processos fonamentals en diferents tipus cel·lulars, com són el metabolisme i la biosíntesi de molècules. A més, les interaccions gen-gen associades al risc de càncer podrien ser predites en part mitjançant els patrons complexes de coexpressió gènica específics del tipus de càncer. Recentment, a partir dels resultats del metanàlisi de càncer de mama més gran realitzat fins el moment, s’ha suggerit que existeixen molts més loci (potser alguns milers), la majoria amb 0,95 < ORs < 1,05 que contribueixen a la susceptibilitat. Aquests resultats donen suport a la hipòtesi del model infinitesimal per explicar la missing heritability en càncer de mama. Segons aquesta hipòtesi, centenars o milers d’al·lels comuns, amb efectes relativament molt petits, contribuirien a la susceptibilitat a la malaltia. Així, els GWAS portats a terme fins ara,

haurien detectat els al·lels amb un efecte major, la resta dels al·lels de susceptibilitat no poden ser detectats degut als estrictes llindars de significació utilitzats en aquests estudis. En aquest context, les interaccions genètiques tampoc poden ser detectades amb robustesa degut als estrictes llindars de significació requerits. Aquest fet, justifica la nostra estratègia basada en la biologia de sistemes per l’anàlisi dels resultats del GWAS en lloc de centrar-nos en els SNPs/gens individualment.

In GWAS, genes are interpreted individually, and a gene ranked below the significance threshold will not be measured or experimentally characterized in relation to the disease or to genes that passed the threshold. Given these statistical constraints of GWAS, a Systems Biology approach can facilitate interpretation of GWAS results. In this thesis, we applied an integrative approach for identifying candidate low- penetrance breast cancer susceptibility genes, their characteristics and molecular networks through the analysis of diverse sources of biological evidence. Breast cancer is a complex disease; both genetic and environmental factors contribute to its etiology. A deep knowledge of genetic basis of breast cancer contributes to disease understanding and better diagnostic, prognostic and treatment tools. As a result of this work we propose that breast cancer risk may be influenced by common variants in Cell Communication and Cell Adhesion Biological Processes; also in driver kinases loci, specifically in genes encoding EPHs receptors. Moreover common variants in EPHB1 locus may be associated to breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. In the other hand, gene-gene interactions might contribute to missing heritability. In addition, gene-gene interactions associated to breast cancer may be predicted using complex co-expression patterns in the specific cancer type.