Estudio de la proteína Gas6 y los receptores TAM como marcadores diagnósticos en patologías humanas

Abstract

La presente tesis estuvo orientada a analizar el posible papel que pudiera tener el sistema TAM en 3 enfermedades diferentes, y partiendo de la información obtenida, plantear el uso de estas proteínas como biomarcadores. Dicha idea surgió de la información existente sobre el sistema TAM en diferentes sistemas metabólicos, y del deseo de profundizar en los mismos.

LUPUS:

Con nuestro estudio quisimos analizar, por primera vez, los niveles de todos los miembros del sistema TAM en plasma. Evidenciamos una disminución tanto de la proteína S total, como de la libre en los pacientes con respecto a los controles, mientras que observamos un aumento de Gas6 en pacientes. También evidenciamos una correlación entre el aumento de Gas6 y la clasificación SLEDAI de los pacientes, lo que nos sugiere una evolución paralela de ambos parámetros. Estas observaciones nos llevaron a escoger a Gas6 como un posible candidato como indicador de progresión del Lupus. En el caso de los receptores solubles del sistema TAM, encontramos un aumento en todos ellos en pacientes en comparación con el grupo control, siendo el más relevante en sTyro3 y sAxl, y en menor medida en sMerTk. A nivel genético observamos una posible relación en cuento a tres polimorfismos de nucleótidos simples (SNP) y la concentración plasmática de sus productos. El caso más significativo fue el del Intron 1 de MERTK con la variante AA, asociado a un aumento de concentración superior al 100% en pacientes. Gracias a los resultados obtenidos podemos sugerir que el sistema TAM es un buen marcador de Lupus.

INSUFICIENCIA CARDIACA:

Es conocido que los miembros del sistema TAM se expresan en tejidos vasculares, por ello nos planteamos evaluar los niveles de expresión de Axl en pacientes de insuficiencia cardiaca, tanto a nivel de tejido como a nivel plasmático en su forma soluble (sAxl). Observamos mayores niveles del receptor en tejido de biopsias de miocardio de pacientes que en controles, alcanzando un promedio 6 veces superior. Esto nos sugiere una relación entre la proporción del receptor y la condición del órgano cardiaco. A nivel plasmático no solo detectamos mayores niveles de sAxl en pacientes que en controles, sino que además la concentración del receptor soluble se elevaba paralelamente al del deterioro de la condición del corazón de los pacientes. Estos datos nos dieron motivos para proponer a sAxl como un nuevo biomarcador de insuficiencia cardiaca.

CÁNCER DE COLON:

A partir de numerosos estudiados realizados en varios tipos de cáncer, sobre el papel del sistema TAM en los mismos, nos planteamos evaluar el efecto del mismo en muestras de pacientes de cáncer de colon. Evaluamos los niveles de expresión a nivel de mRNA de todos los componentes del sistema en tejidos pareados de pacientes. De esta manera pudimos evidenciar diferencias significativas en la expresión de Gas6, Tyro3 y MerTk, siendo menor en el último receptor. Sugerimos que los altos niveles de Tyro3 a nivel de mRNA, pueden contribuir a la aparición de cáncer, debido a su contribución en la supervivencia y migración de las células, factores fundamentales en el desarrollo del cáncer. Los niveles de este receptor en su forma soluble también fueron significativamente mayores en los pacientes en comparación con los controles sanos en las primeras etapas de cáncer, alcanzando el mayor grado de diferencia en el estadio IV de esta enfermedad. Con los resultados obtenidos de nuestro estudio podemos decir que el sistema TAM contribuye a crear las condiciones necesarias para la aparición de células cancerígenas o para el desarrollo y proliferación de las mismas.

This thesis was oriented to analyze the possible role that the TAM system could have in 3 different diseases, and starting from the information obtained, to propose the use of these proteins as biomarkers.

LUPUS:

With our study we observed a decrease in both forms of protein S in patients compared to controls, while we observed an increase in Gas6 in patients. We also evidenced a correlation between the increase in Gas6 and the SLEDAI classification of the patients, which suggests a parallel evolution of both parameters and suggesting this protein as a candidate for the indication of Lupus progression. In the case of the soluble receptors of the TAM system, we found an increase in all of them in patients compared to the control group, being the most relevant in sTyro3 and sAxl. Thanks to the results obtained we can suggest that the TAM system is a good marker of Lupus.

HEART FAILURE:

We evidenced higher receptor levels in tissue from patient´s myocardial biopsies than in controls, reaching an average of 6 fold times higher. This suggests a relationship between the concentration of the receptor and the condition of the cardiac organ. At the plasma level, not only did we detect higher levels of sAxl in patients than in controls, but also an increase in the concentration of the soluble receptor parallel to the deterioration of the heart condition of the patients. These data gave us reasons to propose sAxl as a new biomarker of heart failure.

COLON CANCER:

We evaluated the mRNA expression levels of all system components in paired tissues of patients. We evidenced significant differences in the expression of Tyro3, Gas6 and MerTk, being lower in the last receptor. We suggest that high levels of Tyro3, can contribute to the appearance of cancer. The levels of this receptor in its soluble form were also significantly higher in patients compared to healthy controls in the early stages of cancer, reaching the highest degree of difference in stage IV of this disease. With the results obtained we can say that the TAM system contributes to create the necessary conditions for the development and proliferation of cancer cells.