Estudio de las propiedades conformacionales de las proteínas mediante el uso de modelos de baja resolución basados en la discretización de las coordenadas internas

Abstract

El campo que estudia las propiedades y comportamiento de las proteínas así como las interacciones entre ellas es tan complejo que a día de hoy resulta complicada su caracterización en detalle, sea utilizando herramientas experimentales o mediante análisis de modelización, como la homología o las técnicas ‘ab initio’. Debido a su importancia en las funciones biológicas y el amplio rango de actividades que desempeñan las proteínas, resulta indispensable la creación y utilización de nuevos modelos/programas que sirvan como herramientas eficaces para su estudio. Esto ha hecho que se haya desarrollado una serie de modelos de baja resolución que permiten realizar simulaciones cuando no es necesario un gran detalle estructural pero se requieren tiempos de simulación elevados. En el presente trabajo hemos desarrollado un modelo propio y hemos explorado su viabilidad en dos casos de relevancia biológica. El objetivo principal de este trabajo ha sido el desarrollo de un programa versátil que pueda utilizarse en diferentes tipos de estudios; se basa en un modelo simplificado de la estructura de la proteína que utiliza únicamente los carbonos alfa de la proteína y discretiza su espacio conformacional. Las aplicaciones constituyen el segundo objetivo de este trabajo, y van encaminadas a valorar la aplicabilidad del programa. En un primer estudio hemos desarrollado un protocolo específico para el estudio de las mutaciones de las regiones de baja complejidad en las proteínas (LCRs), y extraemos conclusiones biológicamente relevantes sobre la patogenicidad de sus mutaciones. En el segundo estudio hemos obtenido un bloque de resultados donde hemos analizado el efecto del volumen excluido sobre las correlaciones entre residuos. Esto nos ha permitido identificar la existencia de un efecto no biológico en el que las correlaciones aumentan cuando mayor es la distancia geométrica entre los residuos.

The field that studies the properties and behavior of proteins as well as the interactions among them is so complex that it is difficult to characterize them in detail, either by using experimental tools or by modeling analysis, such as homology or ‘ab initio’ techniques. Due to its importance in biological functions and the wide range of activities performed by proteins, the creation and use of new models / programs that serve as effective tools for their study is essential. This has led to the development of a series of low resolution models that allow simulations to be carried out when a great structural detail is not necessary but high simulation times are required. In the present work we have developed our own model and we have explored its viability in two cases of biological relevance. The main objective of this work has been the development of a versatile program that can be used in different types of studies; it is based on a simplified model of the structure of the protein that uses only the alpha carbons of the protein and discretizes its conformational space. The applications are the second objective of this work, and are aimed at assessing the applicability of the program. In a first study we have developed a specific protocol for the study of mutations of low complexity regions (LCRs) in proteins, and we extract biologically relevant conclusions about the pathogenicity of their mutations. In the second study we have obtained a block of results where we have analyzed the effect of the volume excluded on the correlations between residues. This has allowed us to identify the existence of a non-biological effect in which the correlations increase when the geometric distance between the residues is greater.