Factores neuropsicológicos y genéticos asociados a la demencia incipiente desde el Deterioro Cognitivo Leve. Correlación fenotipo-genotipo.

Abstract

ANTECEDENTES: Los estudios sobre el Deterioro Cognitivo Leve (DCL) se centran en buscar predictores de conversión a demencia, principalmente Enfermedad de Alzheimer (EA). No obstante, las clasificaciones de DCL no han integrado los nuevos datos genéticos en la EA. OBJETIVOS: 1. Determinar el riesgo de conversión a demencia y detección de los principales factores de riesgo implicados, en una muestra de 550 pacientes con DCL. 2. Evaluación del efecto de 23 marcadores genéticos sobre la conversión a EA en 1.250 sujetos con DCL. 3. Identificación de modelos predictivos univariantes y multivariantes de conversión a EA mediante técnicas estadísticas y estudios de supervivencia. 4. Replicación de los marcadores genéticos significativos en series adicionales de DCL. 5. Identificación de elementos redundantes entre los marcadores genotipados y priorización racional de los más predictivos. 6. Realizar un meta-análisis de los resultados más relevantes. 7. Analizar la asociación entre patrones neuropsicológicos y marcadores genéticos. MÉTODO: Estudio retrospectivo con 550 sujetos mayores de 60 años diagnosticados de DCL en Fundació ACE (ACE), según criterios de Petersen et al.[138,142] y López et al.[102,103] clasificados en cuatro subtipos: amnésico probable (DCL-a-Pr) (n=115), no-amnésico probable (DCL-na-Pr) (n=37), amnésico posible (DCL-a-Ps) (n=234) y no-amnésico posible (DCL-na-Ps) (n=164) con afectación en un único o múltiples dominios. Se realizaron Análisis de la Varianza (ANOVA), Chi-Cuadrado y análisis de supervivencia (estimador Kaplan Meier; Regresiones de Cox) para valorar conversión. Estudios prospectivos: 1) con biomarcadores de neuroimagen: muestra de DCL-a-Pr (n=20) de ACE con Resonancia Magnética (RM) estructural, tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-fluorodesoxiglucosa (PET-FDG) y PET con Compuesto B de Pittsburgh (N-Methyl-[11C]2-(4’-methylaminophenyl) 6-hydroxy-benzotriazol (PET-PIB). La construcción de cinco Composites Cognitivos, las medidas del volumen hipocampal ajustado (VHa) y del ratio del valor de captación estandarizado (SUVR) del PET-FDG se replicaron en la base de datos parental AB255 (n=133 DCL-a-Pr de almacenamiento). Se correlacionaron, ajustando por edad, género y escolaridad, los cinco Composites Cognitivos y el VHa, el SUVR PET-FDG y el SUVR PET-PIB. Replicación con la base de datos “Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative” (ADNI). 2) Correlación fenotipo-genotipo: muestra de DCL (n=1.250), divididos en cuatro subtipos: DCL-a-Pr (n= 262), DCL-na-Pr (n= 76), DCL-a-Ps (n= 549) y DCL-na-Ps (n= 358) con afectación en un único o múltiples dominios, que cumplían los criterios de inclusión del estudio retrospectivo, con evaluación basal clínica y seguimiento anual para verificar su conversión a EA. Genotipado de ADN germinal mediante tecnología Sequenom. Se realizaron análisis de supervivencia y de regresión lineal mediante PLINK, replicación en series independientes y meta-análisis. Análisis de asociación basal entre endofenotipos neuropsicológicos y marcadores genéticos. RESULTADOS: El fenotipo clínico DCL-a-Pr (de almacenamiento) obtuvo 8,5 veces más riesgo de conversión a demencia, principalmente EA, que el DCL-na-Ps, con el menor riesgo y tasa de conversión a demencia. Los endofenotipos neuropsicológicos que mejor predijeron conversión a demencia para la muestra de DCL fueron la Orientación a la Realidad, Recuerdo Diferido de la Lista Palabras WMS-III y Relojes de Luria. El Composite Cognitivo Recuerdo Diferido, correlacionó con los tres biomarcadores de neuroimagen asociados a la EA prodrómica. Se identificó el locus CLU como factor genético independiente de APOE-ε4 asociado a fenoconversión de DCL a EA y se halló un efecto protector del locus HS3ST1 (rs6448799) asociado a Dígitos Inversos y un efecto de riesgo del locus AP2A2 (rs10751667) asociado a Repetición verbal, en el fenotipo DCL-a-Pr.

BACKGROUND: Mild Cognitive Impairment (MCI) classifications have not integrated new genetic data into Alzheimer's Disease (AD). OBJECTIVES: 1. To determine the risk of conversion to dementia and to detect the main risk factors involved in MCI patients. 2. Evaluation of the effect of genetic markers on the conversion to AD in MCI patients. 3. Identification of predictive models of AD conversion using statistical techniques and survival studies. 4. Replication of significant genetic markers in additional series of MCI. 5. Identification of redundant elements among genotyped markers and rational prioritization of the most predictive ones. 6. Perform a meta-analysis of the most relevant results. 7. To analyze the association between neuropsychological endophenotypes and genetic markers. METHOD: Retrospective study with 550 subjects >60 years diagnosed with MCI at Fundació ACE (ACE), according to Petersen and López criteria, classified into four subtypes: probable amnestic (Pr-a-MCI) (n=115), probable non-amnestic (Pr-na-MCI) (n=37), possible amnestic (Pss-a-MCI) (n=234) and possible non-amnestic (Pss-na-MCI) (n=164) single or multiple domain. Prospective studies: 1) Neuroimaging biomarkers: Pr-a-MCI-storage (n=20) sample with structural MRI, PET-FDG and PET-PIB. Replication with the AB255 database (n=133 Pr-a-MCI-storage). The aHV, SUVR PET-FDG and SUVR PET-PIB were correlated with five Cognitive Composites (CCs). Replication with the ADNI database. 2) Phenotype-genotype correlation: sample of MCI (n=1,250), divided into four subtypes: Pr-a-MCI (n=262), Pr-na-MCI (n=76), Pss-a-MCI (n=549) and Pss-na-MCI (n=358). Genotyping of germinal DNA using Sequenom technology. Survival and linear regression analyses were performed using PLINK, independent series replication and meta-analysis. Basal association analysis between neuropsychological endophenotypes and genetic markers. RESULTS: The clinical phenotype Pr-a-MCI-storage obtained 8.5 times more risk of conversion to dementia, mainly AD, than Pss-na-MCI, with the lowest risk. The neuropsychological endophenotypes that best predicted conversion to dementia were Orientation, Delayed Recall of the Word List from the WMS-III and Luria’s Clocks test. The Delayed Recall CC correlated with the three neuroimaging biomarkers associated with prodromal AD. The CLU locus was identified as a genetic factor independent of APOE-ε associated with phenoconversion from MCI to AD, HS3ST1 locus (rs6448799) was found associated with Backward Digits and AP2A2 locus (rs10751667) associated with verbal Repetition, in the Pr-a-MCI phenotype.