Bases biológicas de la fisiopatología y la farmacología del trastorno obsesivo-compulsivo de inicio en la infancia y la adolescencia. Influencia de la genética y la desregulación inmunológica

Abstract

El trastorno obsesivo compulsivo (TOC) de inicio en la infancia y la adolescencia es un trastorno psiquiátrico con una prevalencia de alrededor del 1-3%, caracterizado por la presencia de obsesiones y compulsiones recurrentes que generan una elevada ansiedad y malestar en el paciente. Además, el debut temprano de estos pacientes conlleva un mayor riesgo de cronificación y un peor pronóstico. El conocimiento actual sobre los factores de riesgo y los mecanismos etiopatogénicos del TOC continúa siendo limitado. Una de las hipótesis más recientes plantea que las alteraciones en el sistema inmunitario podrían estar implicadas en el desarrollo de esta enfermedad. En cuanto al abordaje terapéutico, el principal tratamiento farmacológico utilizado en estos pacientes es la fluoxetina. A pesar de su eficacia en el control de la sintomatología obsesivo-compulsiva, existe una elevada variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica. La presente tesis doctoral tiene como objetivo profundizar en las bases biológicas implicadas en la susceptibilidad a padecer TOC de inicio en la infancia y la adolescencia, centrándose en el papel que juegan los factores genéticos y las alteraciones inmunológicas, con el objetivo final de identificar nuevas dianas terapéuticas. Además, se pretende evaluar la influencia de los factores genéticos en la respuesta al tratamiento con fluoxetina en niños y adolescentes, con el fin de mejorar el tratamiento farmacológico actual. Los resultados obtenidos indican la presencia de alteraciones en el sistema inmunitario a distintos niveles en los niños y adolescentes con TOC. En concreto, estos pacientes presentan una frecuencia superior de determinados alelos HLA de clase II, así como una mayor concentración de monocitos circulantes proinflamatorios en comparación con individuos control. Además, estos monocitos en cultivo liberan mayores cantidades de citoquinas proinflamatorias y presentan un perfil de expresión en genes relacionados con el sistema inmunitario distinto al de los controles. En cuanto a la farmacogenética de la fluoxetina, variantes genéticas y epigenéticas en genes relacionados con el sistema serotoninérgico (HTRB1 y TPH2) parecen tener un efecto importante en la respuesta terapéutica. Los hallazgos obtenidos proporcionan nuevas evidencias sobre la fisiopatología y la farmacología del TOC, útiles para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y para la mejora del tratamiento farmacológico actual.

Obsessive-compulsive disorder (OCD) in childhood and adolescence is a psychiatric disorder with a prevalence of around 1-3%, characterized by the presence of recurrent obsessions and compulsions that generate high anxiety and discomfort in the patient. In addition, the early debut of these patients entails a greater risk for chronicity and a worse prognosis. Current knowledge about the risk factors and the etiopathogenic mechanisms of OCD is still limited. One of the most recent hypotheses proposes that alterations in the immune system could be involved in the development of this disease. Regarding the therapeutic approach, the main pharmacological treatment used in these patients is fluoxetine. Despite its efficacy in the control of obsessive- compulsive symptoms, there is a high interindividual variability in the clinical response. The present doctoral thesis aims to deepen the biological basis involved in the susceptibility to develop OCD in childhood and adolescence, focusing on the role played by genetic factors and immune alterations, with the ultimate goal of identifying new therapeutic targets. In addition, we evaluated the influence of genetic factors on fluoxetine response in children and adolescents, in order to improve the current pharmacological treatment. The results obtained indicate the presence of immune alterations at different levels in children and adolescents with OCD. Specifically, these patients showed a higher frequency of certain HLA class II alleles, as well as a higher concentration of circulating proinflammatory monocytes compared to control individuals. In addition, the cultured monocytes from OCD patients released higher amounts of proinflammatory cytokines and showed different expression profiles in genes related to the immune system compared to those from controls. Regarding the pharmacogenetics of fluoxetine, genetic and epigenetic variants in genes related to the serotonin system (HTRB1 and TPH2) seem to have an important effect on the therapeutic response. These findings provide new evidence on the pathophysiology and pharmacology of OCD, useful for the development of new therapeutic strategies and for the improvement of current pharmacological treatment.