Prognostic markers and therapeutic targets for metastatic renal cell carcinoma

Abstract

Targeting cancer metastasis has gained considerable importance in the recent years when aiming to increase patients’ overall survival. In Renal Cell Carcinoma (RCC), the discovery of metastatic biomarkers and targets is still required, as most patients present metastatic disease at the time of diagnosis.

Therefore, the aim of this thesis is the discovery of new biomarkers and targets of metastatic RCC using two variants of a patient-derived orthoxenograft (PDOX) animal model of clear cell RCC (ccRCC). Indeed, PDOX models have recently gained significant relevance for studying the progression of cancer and metastasis, due to their better mimicking of the histology, the metastatic capacity and treatment responses of human cancers. To this purpose, previous results had sequenced the two variants of this PDOX model, both at DNA and at RNA level, and had performed a FISH analysis.

Firstly, Carboxypeptidase E (CPE), which was one of the highest expressed genes in the metastatic variant, has demonstrated to play a role in invasion when it is secreted to the medium, even though its overexpression alone is not sufficient to generate metastasis in vivo. In addition, it has showed a clear association to ccRCC and an inverse correlation with the overall survival of these patients. Secondly, we have studied two molecules of the coagulation pathway due to its relevance as one of the most upregulated pathways at RNA level. On the one hand, Factor XIII (FXIII or F13) has shown to be related to CPE in vivo, despite the overexpression of both molecules is not sufficient to develop all the metastatic cascade. However, it also affects the overall survival of ccRCC patients, highlighting these two molecules as possible biomarkers for this type of cancer. On the other hand, Coagulation Factor II Thrombin Receptor (F2R or PAR1) has demonstrated to play a role in metastasis, since its inhibition reduces both the early and late phases of this process. With the use of F2R inhibitors and the clinical association of the coagulation pathway to worse prognosis, this thesis opens new opportunities for the treatment of metastasis and cancer malignization.

In summary, we have discovered new metastatic biomarkers and targets which, together with further validations, especially in the clinical setting, are proposed to be useful for RCC patients in the future.

Recentment, l’estudi de la metàstasi ha guanyat importància amb l’objectiu d’augmentar la supervivència dels pacients amb càncer. En el càncer renal (RCC), el descobriment de biomarcadors metastàtics i dianes terapèutiques és necessari degut a que la majoria de pacients presenten metàstasi en el moment del diagnòstic.

L’objectiu d’aquesta tesi ha estat el descobriment de nous biomarcadors i dianes terapèutiques pel càncer renal metastàtic a través de dues variants d’un model animal orthoxenograft (PDOX) de RCC de cèl·lula clara (ccRCC). Els models PDOX han guanyat molta importància en l’estudi de la progressió del càncer i la metàstasi, ja que mimetitzen la histologia, la capacitat metastàtica i la resposta als tractaments. Prèviament, s’havien seqüenciat les dues variants d’aquest model PDOX tant a nivell de DNA com de RNA, juntament amb un anàlisi FISH.

En primer lloc, la Carbxoxipeptidasa E (CPE), un dels gens més expressats en la variant metastàtica, ha demostrat ser important en la invasió quan és secretada al medi, tot i no ser suficient per generar metàstasi in vivo. A més, s’ha associat amb el ccRCC i anti-correlacionat amb la supervivència d’aquests pacients. En segon lloc, hem estudiat dues molècules de la cascada de coagulació, una de les més alterades en nivells de RNA. Hem demostrat que el Factor XIII (FXIII o F13) està relacionat amb CPE in vivo, malgrat que l’expressió de les dues molècules no és suficient per a que es desenvolupi la metàstasi. Tot i així, el F13 afecta la supervivència de pacients amb ccRCC, suggerint aquestes dues molècules com a possibles biomarcadors d’aquest tipus de càncer. A més, la inhibició del Receptor del Factor de Coagulació II (F2R) ha demostrat reduir les fases inicials i finals del procés metastàtic. Així doncs, l’ús d’inhibidors de F2R, juntament amb el fet que la cascada de coagulació es relaciona amb el pronòstic dels pacients, fa que aquesta tesi obri noves oportunitats per al tractament de la metàstasi i la malignització del càncer.

En resum, hem descobert nous biomarcadors i dianes terapèutiques que, juntament amb futures validacions, sobretot en clínica, poden ser útils per als pacients metastàtics de ccRCC.