Smart Catalytic Systems for Batch and Continuous Flow Enantioselective Processes

Abstract

L'objectiu principal d’aquesta tesi es pot resumir en el desenvolupament de nous processos catalítics per la síntesi eficient de composts orgànics rellevants fent servir organocatàlisi i catàlisi de níquel, tant en lots com en flux continu. Després d’una introducció general, tres projectes de recerca conformen aquesta tesi. El primer projecte mostra el desenvolupament d’un nou organocatalitzador quiral suportat en poliestirè per l’anelació de Robinson enantioselectiva. Aquesta reacció dona lloc a intermedis clau per la síntesi d’un gran nombre de productes bioactius. Amb aquest nou protocol, la cetona Wieland-Miescher es va preparar en temps de reacció tan curts com una hora obtenint resultats excel·lents. A més, la naturalesa heterogènia del catalitzador va permetre el desenvolupament de la primera versió d’aquesta reacció en flux continu. En el segon projecte es tracta la síntesi d’un nou tipus de catalitzadors amb simetria C2. Aquests composts es van preparar en escala de multigrams evitant la necessitat de purificació per cromatografia. Després. La seva activitat catalítica es va probar en la reacció aldòlica entre cetones i isatines. Notablement, aquests catalitzadors van escurçar els temps de reacció típicament necessaris per aquesta reacció, mostrant millors enantio- i diastereoselectivitats que el seu anàleg sense simetria C2. Addicionalment, aquests catalitzadors es van poder recuperar després de la reacció fent servir tècniques d’extracció simples. Finalment, el tercer capítol mostra el descobriment d’una transformació catalitzada per níquel. Aquesta reacció, una cicloadició [2+2] d’alquins per donar ciclobutens, va ser descoberta per la utilització d’un lligand inusual en catàlisi de níquel, una aminofosfina. La versatilitat dels ciclobutens obtinguts es va mostrar amb la síntesi d’un producte natural, l’àcid epi-truxíl·lic, així com altres productes estereodefinits cíclics i acíclics. A més, les característiques mecanístiques d’aquesta reacció també s’han investigat.

El objetivo principal de esta tesis puede resumirse al desarrollo de nuevos procesos catalíticos para la síntesis eficiente de compuestos orgánicos relevantes a través de la organocatálisis y la catálisis de níquel, tanto en lotes como en flujo continuo. Tras una introducción general, tres proyectos de investigación conforman esta tesis. El primer proyecto muestra el desarrollo de un nuevo organocatalizador quiral soportado en poliestireno para la anelación de Robinson enantioselectiva. Esta reacción da lugar a varios intermedios clave para la síntesis de un gran número de compuestos bioactivos. Con este nuevo protocolo, la cetona Wieland-Miescher se preparo en tiempos de reacción tan cortos como una hora obteniendo resultados excelentes. Además, la naturaleza heterogénea del catalizador ha permitido el desarrollado de la primera versión de esta reacción en flujo continuo. En el segundo proyecto se trata la síntesis de un nuevo tipo de catalizadores con simetría C2. Estos compuestos se prepararon en escala de multigramos evitando la necesidad de purificación por cromatografía. Después, su actividad catalítica se probó en la reacción aldólica entre cetonas e isatinas. Notablemente, estos catalizadores pudieron acortar los tiempos de reacción típicamente necesarios para esta reacción, mostrando además mejores enantio- y diastereoselectividades que su análogo sin simetría C2. Adicionalmente, estos catalizadores se pudieron recuperar tras la reacción utilizando técnicas de extracción simples. Finalmente, el tercer capítulo muestra el descubrimiento de una transformación catalizada por níquel. Esta reacción, una cicloadición reductiva [2+2] de alquinos a ciclobutenos, fue descubierta por el uso de una ligando inusual en catálisis de níquel, una aminofosfina. La versatilidad de los ciclobutenos obtenidos se mostró con la síntesis del producto natural, el ácido epi-truxílico, así como otros productos estereodefinidos cíclicos y acíclicos. Además, las características mecanísticas de esta reacción también se han investigado.

The main goal of this thesis is the development of new catalytic processes for the efficient synthesis of relevant chiral organic compounds via organocatalysis and nickel catalysis, either in batch and continuous flow manner. After a general introduction, three research projects are collected in this thesis. The first one shows the development of a new polystyrene-supported chiral organocatalyst for the enantioselective Robinson annulation reaction. Importantly, this reaction gives rise to several important intermediates for the synthesis of many bioactive compounds. With this new protocol, the representative Wieland-Miescher ketone was prepared in reaction times as short as one hour achieving excellent results. Furthermore, a continuous flow synthesis of these bicyclic enones was performed for the first time using this supported catalyst. The second project illustrates the synthesis of a new class of C2-symmetric chiral triamines. These compounds were prepared in multigram scale avoiding the need of chromatographic purifications. Then, their catalytic activity was tested on the model aldol reaction of ketones with isatins. Notably, they were able to shorten the reaction times usually needed for this reaction, displaying an improved diastereo- and enantioselectivities in comparison with its non-symmetric counterpart. Additionally, the catalyst was demonstrated to be recoverable by using simple extraction techniques. Finally, the third project shows the discovery of a new nickel-catalyzed transformation. This reaction, a reductive [2+2] cycloaddition reaction of alkynes to cyclobutenes, was found out due to the use of an unusual aminophosphine ligand. The versatility of the cyclobutene products was showcased by the synthesis of the natural product epi-truxillic acid, as well as some cyclic and acyclic stereodefined products. Furthermore, the mechanistic features of this transformation were also investigated.