Novel Strategies for the Syntheses of Sphingosine Kinase Inhibitors, b-Fluoroamines and Enantioenriched Allenes

Abstract

Els esfingolípids tenen un paper molt important tant en processos biològics com fisiològics i es converteixen els uns en els altres per l'acció d'enzims. El futur cel·lular és determinat pel balanç que controla la síntesi de ceràmida, esfingosina i esfingosina-1-fosfat, esfingolípids associats al càncer. Mentres que la ceràmida com l'esfingosina estan associades a processos d'apoptosi cel·lular, l'esfingosina-1-fosfat està vinculada a la proliferació. Degut a això, molts grups d'investigació centren els seus treballs en la síntesi d'inhibidors d'esfingosina quinasa, enzim que promou la formació d'esfingosina-1-fosfat.

En el capítol 3 es decriu la síntesi d'una nova família d'inhibidors d'esfingosina quinasa i es mostren els valors d'inhibició trobats per cada compost. A més, també s'han realitzat estudis de docking per tractar de predir les possibles interaccions dels nostres compostos amb l'enzim.

En el capítol 4 es desenvolupa una nova metodologia per obtenir β-fluoroamines amb carbamats com materials de partida. Suposem que la reacció procedeix via aziridina i apertura de la mateixa encara que trobem una diastereoselectivitat oposada a l'esperada. Tot i que s'han realitzat diverses probes per a tractar de confirmar els mecanismes proposats, no ens són d'ajuda per a el·lucidar-ne cap i, per tant, s'ha de seguir fent probes per confirmar-ne algun.

En el capítol 5 es descriu la síntesi enantioselectiva d'al·lens mitjançant reactius de coure. Durant l'estudi es va oberservar que l'enantioselectivitat era afavorida per la presència de fosfits i que l'ús de fosfits voluminosos conduïa a una enantioselectivitat oposada. A més, es va comprobar que aquest tipus de reacció és influenciada per les característiques estèriques i electròniques dels substractes i que hi havia una tolerància moderada cap a diferents grups funcionals.

Los esfingolípidos tienen un papel muy importante tanto en procesos biológicos como fisiológicos y se convierten los unos en los otros por la acción de enzimas. El futuro celular está determinado por el balance que controla la síntesis de ceramida, esfingosina y esfingosina-1-fosfato, esfingolípidos asociados al cáncer. Mientras que tanto la ceramida como la esfongosina están asociadas a procesos de apoptosis celular, la esfingosina-1-fosfato está vinculada a la proliferación. Debido a esto, muchos grupos de investigación están centrando sus trabajos en la síntesis de inhibidores de esfingosina quinasa, enzima que promueve la formación de la esfingosina-1-fosfato.

En el capítulo 3 se describe la síntesis de una nueva familia de inhibidores de esfingosina quinasa y se muestran los valores de inhibición encontrados para cada compuesto. Además, también se han realizado estudios de docking para tratar de predecir las posibles interacciones de nuestros compuestos con la enzima.

En el capítulo 4 se desarrolla una nueva metodología para obtener β-fluoroaminas desde carbamatos como materiales de partida. Suponemos que la reacción procede via aziridina y apertura de la misma aunque nos encontramos con diastereoselectividad opuesta a la esperada. A pesar de que se han realizado varias pruebas para tratar de confirmar los mecanismos propuestos, estos no nos han ayudado a elucidar ninguno y, por tanto, se deben seguir haciendo pruebas antes de poder confirmar algo.

En el capítulo 5 se describe la síntesis enantioselectiva de alenos mediada por cobre. Durante el estudio se observó que la enantioselectividad era favorecida con la presencia de fosfitas y que el uso de unas fosfitas voluminosas conducía a una enantioselectividad opuesta. Además, se comprobó que este tipo de reacción está influenciada por las características estéricas y electrónicas de los sustratos y que había una tolerancia moderada hacia distintos grupos funcionales.

Sphingolipids play a central role in numerous biological and physiological processes and they are converted into each other through the action of enzymes. Ceramide, sphingosine and sphingosine-1-phosphate have been found to be involved in cancer processes and the balance that controls their syntheses determines the cell fate. Whereas ceramide and sphingosine are associated with apoptosis, sphingosine-1-phosphate is related to cell proliferation. In this context, many research groups are investigating the synthesis of inhibitors for sphingosine kinase, enzyme which promotes the synthesis of sphingosine-1-phosphate.

In chapter 3, we describe the synthesis of new sphingosine kinase inhibitors and also show the inhibitory potency of all of them. Besides, docking studies to predict interaction between our compounds and the enzyme are also presented.

In Chapter 4, we develop a new strategy in the synthesis of β-fluoroamines starting from carbamates. Presumably, the reaction proceeds via aziridination and ring-opening processes in which we have found an unexpected diastereoselectivity. Fluoroamines present syn configuration instead trans expected. Although several tests have been performed to explain the observed selectivity, further studies should be done before confirming or discarding the suggested mechanisms.

In Chapter 5, we work in a novel enantioselective synthesis of allenes mediated by copper. It was found that enantioselectivity could be increased by the presence of phosphites to give anti-elimination. The use of bulkier phosphites led to syn-elimination. This process is influenced by steric and electronic properties of substrates and present moderate tolerance towards different groups.