Marcadors de progressió/regressió de les lesions premalignes de baix grau del cèrvix uterí

Abstract

Un dels problemes del cribratge del càncer de cèrvix (CC) mitjançant citologia és que aquesta tècnica, per un costat, presenta una baixa sensibilitat , i per l’altre, detecta un gran nombre d’ alteracions cel·lulars lleus (ASC-US o LSIL) que presenten un baix risc de progressió a lesions d’alt grau o càncer invasor (HSIL/CIN2+). Aquest segon problema, s’agreuja quan s’apliquen tècniques moleculars de detecció del virus del papil·loma humà (VPH), agent causal del CC, les quals s’han introduït en el cribratge en els darrers anys i presenten una sensibilitat molt superior a la citologia. Aquestes tècniques mostren infecció viral, en un alt percentatge de dones amb citologia de ASC-US o LSIL, però també en un nombre important de dones amb citologia normal. Són poques les evidencies de quin és el veritable risc de transformació maligna d’aquestes dones i, per tant, quin seria el seguiment més idoni. Ni la clínica, ni les característiques d’aquestes lesions/infeccions permeten predir el risc de progressió i no es disposa actualment de cap mètode que diferenciï, d’aquestes pacients, quines progressaran a HSIL/CIN2+. Per tant, com resultat dels programes de cribratge actuals, ens trobem amb un gran nombre de dones amb baix risc de CC que han de ser seguides, la qual cosa representa un problema assistencial greu i d’importància creixent . En els darrers anys s’ha observat que la p16INK4a, una proteïna humana reguladora del cicle cel·lular, està sobreexpressada en algunes lesions secundàries al VPH. La seva expressió, fàcilment identificable mitjançant immunohistoquímica, indica la interacció del virus i el cicle cel·lular. És especialment intensa en les lesions HSIL/CIN2+, mentre que és molt variable en les lesions LSIL/CIN1. Basant-nos en aquestes premisses, la present tesi presenta les següents hipòtesis: 1. que les dones amb infecció VPH i citologia normal tenen un risc de progressió similar a les dones amb citologia ASC-US o LSIL 2. que la sobreexpressió de p16INK4a podria ser útil en la identificació de lesions cervicals i, donat que reflexa la interacció del VPH amb el cicle cel·lular, podria senyalar les lesions amb major risc de progressió. En el primer treball es va estudiar quin era el risc de HSIL/CIN2+ de dones amb una prova de VPH positiva i citologia normal o amb ASC-US/LSIL. Les pacients amb una citologia normal van presentar un risc de progressió idèntic al que tenen les pacients amb ASC-US/LSIL. Un fet rellevant del estudi és que aquelles dones amb antecedent de lesió cervical que havien resolt la infecció (espontàniament o després del tractament) i havien presentat controls posteriors negatius, van mostrar un major risc de HSIL/CIN2+ davant una nova infecció en comparació amb les dones sense aquest antecedents. En el segon treball es va plantejar la utilitat de p16INK4a per detectar lesions cervicals en biòpsies inicialment interpretades com a normals . La conclusió més rellevant va ser que el 21,6% dels casos amb una biòpsia inicialment interpretada com a negativa però amb una detecció de VPH positiva van ser reclassificats després de la tinció immunohistoquímica de p16INK4a. Va ser rellevant el fet que el 55,9% d’aquests casos (que correspondrien al 13,7% de tot el grup) van ser reclassificats com a HSIL/CIN2+. Per tant, l’addició de la tinció amb p16INK4a a l’avaluació histològica de les biòpsies de cèrvix permetria evitar l’infradiagnòstic de lesions premalignes. En el tercer treball es va estudiar el valor pronòstic de la tinció per p16INK4a. El resultat més remarcables d’aquest estudi prospectiu va ser que totes les lesions de LSIL/CIN1 que van progressar a HSIL/CIN2+ van ser positives per a p16INK4a i en canvi cap de les biòpsies negatives per p16INK4a va progressar.

Cervical cytology, the corner stone of cervical cancer (CC) screening has a low sensitivity for the detection of premalignant cervical lesions and CC (HSIL/CIN2+). Moreover, cervical cytology detects a large number of minor abnormalities (ASC-US or LSIL) which have low risk of progression to HSIL/CIN2+, but that will need follow-up after detection. This second problem becomes worse when apply molecular techniques for detection of human papilloma virus (HPV), the causative agent of CC. HPV tests have shown high sensitivity for the detection of HSIL/CIN2+. However, these techniques are positive in a high percentage of women with ASC-US or LSIL, and also in a large number of women with normal cytology. There is little evidence about the real risk of malignant transformation of these women. Currently, there are no methods to identify which of them will progress to HSIL/CIN2+. As a result a large number of women at low risk of CC need to be followed, which represents a serious problem for the public health system. Recently, it has been observed that p16INK4a, a human protein regulating the cell cycle, is overexpressed in some HPV-related lesions. p16INK4a expression, easily identifiable by immunohistochemistry, indicates interaction of the virus with the cell cycle. Its expression is consistently intense in HSIL/CIN2+ but it is very variable in low grade lesions. Based on these premises, this thesis presents the following hypotheses: 1.women with normal cytology and HPV infection have similar risk of progression than women with ASC-US or LSIL 2.p16INK4a overexpression could be useful in the identification of HSIL/CIN2+ and, given that it reflects the interaction of HPV with the cell cycle, it might identify lesions at higher risk of progression. The studies of the present thesis show that women with a normal Pap smear have a risk of progression identical to the patients with ASC-US or LSIL. Moreover, we also show that the addition of p16INK4a staining to the histological diagnosis of cervical biopsies would avoid the infradiagnosis of HSIL/CIN2+. And, finally we show that p16INK4a staining has a prognostic value and may identify low grade cervical lesions at risk of progression to HSIL/CIN2+.