Estudi de diferents moduladors de la microbiota i el seu efecte sobre la colitis ulcerosa i la diversitat microbiana

Abstract

La microbiota intestinal juga un paper important en la salut humana degut al gran nombre de funcions que realitza al cos humà. El seu desequilibri s’ha trobat relacionat amb algunes malalties com és el cas de la Colitis Ulcerosa, una malaltia intestinal inflamatòria. Els tractaments actuals per tractar aquesta malaltia crònica intenten mantenir els pacients lliures de rebrots el major temps possible, però sovint provoquen efectes secundaris en els pacients, pel que és interessant buscar una alternativa per evitar-ho. S’ha observat que els pacients amb Colitis Ulcerosa (i en malalties similars com el Crohn) pateixen una reducció de la diversitat microbiana intestinal, sobretot abans de patir una recaiguda. Els moduladors de la microbiota, com els probiòtics i els prebiòtics, poden ajudar a mantenir i aconseguir l’equilibri de la microbiota intestinal, pel que el seu ús en aquests tipus de pacients semblaria una bona estratègia per millorar la seva qualitat de vida recuperant la microbiota intestinal. Tot i així, dins dels probiòtics existeix una gran varietat de soques i espècies, que no tenen perquè actuar de la mateixa manera, pel que el seu efecte probiòtic pot variar entre elles. De la mateixa manera, les fibres prebiòtiques presenten estructures molt diverses i encara falta molta investigació per determinar l’efecte que causen cada una d’elles. De totes maneres, s’ha demostrat que la suplementació amb aquestes fibres en alguns casos augmenta la diversitat intestinal, pel que podria ser una opció per tractar persones amb baixa diversitat microbiana. Per aquesta raó, en la present tesi doctoral s’ha realitzat una revisió sistemàtica i una metanàlisis sobre l’eficàcia d’aquests moduladors en pacients amb Colitis Ulcerosa. Segons la metanàlisis realitzada, els probiòtics són beneficiosos pels pacients amb Colitis Ulcerosa tot i presentar una gran heterogeneïtat entre estudis. Es van trobar efectes significatius per aconseguir la remissió en pacients actius de Colitis Ulcerosa quan s’utilitzaven probiòtics que contenien el gènere Bifidobacterium, i també quan s’utilitzaven les escales recomanades per la FDA (UCDAI i DAI) per determinar l’estat de remissió d’aquests pacients, però no amb altres escales. Per altre banda, es va comprovar que existeixen molt pocs estudis clínics amb prebiòtics per aquesta malaltia. Arran d’aquesta observació, s’ha estudiat l’efecte del grau de polimerització dels prebiòtics tipus fructans (inulines i fructooligosacàrids), pel fet d’ésser els més comuns, sobre la diversitat de la microbiota humana per tal de recollir informació útil de cara al disseny de possibles intervencions en humans que incloguin el tractament amb aquestes substàncies. Aquest estudi s’ha realitzat mitjançant un sistema de fermentació ex vivo que reprodueix les condicions del còlon humà amb una situació de pèrdua de diversitat de microbiota humana. Segons aquesta fermentació ex vivo, l’únic fructà que presentava una recuperació significativa de l’alfa diversitat de les mostres va ser la inulina de major grau de polimerització. A nivell composicional, la microbiota resultant era semblant a la aconseguida per la inulina de baixa polimerització, tot i que la recuperació de diversitat assolida per aquesta no assolí la significança estadística. D’altra banda, el fructà amb la polimerització més baixa (fructooligosacàrid) no aconseguí modificar la diversitat, i va resultar en una microbiota diferent de les inulines. Com a conclusió d’ambdós estudis, podem dir que les evidències indiquen que els probiòtics que contenen el gènere Bifidobacterium semblen ser un tractament efectiu pels pacients amb Colitis Ulcerosa activa però també sembla necessari utilitzar una únic tipus d’escala que permeti detectar bé els efectes del probiòtic en els pacients. Pel que fa als prebiòtics tipus fructans, el grau de polimerització influeix significativament a l’hora de restablir la diversitat microbiana, de manera que només els fructans de cadena més llarga (alta polimerització) semblen afavorir la diversitat microbiana, mentre que els més curts (fructooligosacàrids) no semblen tenir aquest efecte.

The gut microbiota plays an important role in human health because of its large number of functions in the human body. Its imbalance (or dysbiosis) has been associated to certain diseases such as ulcerative colitis (UC), a chronic inflammatory bowel disease where patients often present a sudden reduction in gut microbial diversity preceding symptomatic recurrence. Microbiota modulators such as probiotics and prebiotics may help maintain or recover gut microbiota diversity and balance, but not all of them appear to act in the same way. This PhD thesis aims to perform a systematic review and meta-analysis of the efficacy of these modulators in patients with UC, for whom probiotics could be beneficial, but presenting considerable heterogeneity between studies. This thesis found significant effects were obtained in remission of active UC patients receiving probiotics containing Bifidobacterium, and also when probiotic effects were assessed with FDA-recommended scales (UCDAI and DAI), but not with other scales. The effect of the polymerisation degree of fructan-type probiotics was also studied (inulins and fructooligosaccharides), using an ex vivo fermentation system that reproduced the conditions of the human colon. It was observed that the only fructan that achieved a significant recovery of the overall (alpha) diversity was the inulin with the highest polymerisation degree. In terms of composition of bacterial genera, the resulting microbiota was similar to that obtained for low-polymerisation degree inulin, but the recovery of diversity achieved by the latter was not statistically significant. Meanwhile, the fructan with the lowest polymerisation degree (fructooligosaccharide) failed to impact on diversity, resulting in microbiota compositionally different from that of the other inulins. In conclusion to both studies, evidence suggests that probiotics containing Bifidobacterium appear to be an effective treatment for active ulcerative colitis patients, but a single scale should consistently be used to enable the correct detection of the probiotic’s effects on the patients. As for fructan-type prebiotics, the polymerisation degree has a significant effect in restoring microbial diversity, whereby only longer chain fructans (high polymerisation degree) appear to favour microbial diversity, deserving further study in clinical trials, whereas shorter chain fructans do not appear to have this effect.