Novel molecular alterations in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration spectrum

Abstract

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD) are clinically distinct neurodegenerative diseases that are connected by genetic and pathological overlap. ALS patients present with muscle weakness and spasticity associated with degeneration of motor neurons in the motor cortex, brainstem, and spinal cord that ultimately leads to death. In contrast, patients with FTLD display cognitive dysfunction associated with degeneration of neurons in the frontal and temporal lobes of the brain. Despite being clinically distinct, 15% of individuals presenting FTLD also have ALS, whereas 30% of individuals with ALS will develop FTLD. This implies that these two neurodegenerative diseases are part of a shared clinical spectrum. In recent years, several mechanisms have been proposed as contributory factors in the pathogenesis of neuron damage in ALS and FTLD, including excitoxicity, mitochondrial and energy metabolism failure, oxidative stress damage, altered glial cells, inflammation, cytoskeletal abnormalities, alterations in RNA metabolism, and altered TDP-43 metabolism, among others. However, it is poor known about the etiology of these disorders and their possible treatment. The objective of the investigations presented in this doctoral thesis is focused in the identification of new molecular alterations underlying motor and cognitive changes in post-mortem human spinal cord and brain samples of ALS patients and brain samples of FTLD-TDP patients compared with controls, combining microarray, mRNA, protein and enzyme assays studies. The obtained results have identified new molecular alterations in ALS and FTLD of different biological functions and cellular pathways including changes in mitochondrial energy metabolism, neuroinflammation, neuronal structure, neurotransmission, axonal transport mechanisms and oligodendrocyte function; allowing in turn, the screening and identification of new candidate molecules as biomarkers for these disorders.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la degeneración del lóbulo frontotemporal (DLFT) son enfermedades neurodegenerativas clínicamente distintas que están conectadas por una superposición genética y patológica. Los pacientes con ELA presentan debilidad muscular y espasticidad asociada con la degeneración de las neuronas motoras en la corteza motora, el tronco cerebral y la médula espinal que finalmente conduce a la muerte. En contraste, los pacientes con DLFT muestran disfunción cognitiva asociada con la degeneración de las neuronas en los lóbulos frontal y temporal del cerebro. A pesar de ser clínicamente distintos, el 15% de las personas que presentan DLFT también tienen ELA, mientras que el 30% de las personas con ELA desarrollarán DLFT. Esto implica que estas dos enfermedades neurodegenerativas son parte de un espectro clínico compartido. En los últimos años, se han propuesto varios mecanismos como factores contribuyentes en la patogénesis del daño neuronal en la ELA y el DLFT, que incluyen la excitoxicidad, el fallo del metabolismo mitocondrial y energético, el daño por estrés oxidativo, las células gliales alteradas, la inflamación, las anomalías del citoesqueleto y las alteraciones en el metabolismo del ARN y alteración del metabolismo del TDP-43, entre otros. Sin embargo, es poco conocido sobre la etiología de estos trastornos y su posible tratamiento. El objetivo de las investigaciones presentadas en esta tesis doctoral se centra en la identificación de nuevas alteraciones moleculares subyacentes a los cambios motores y cognitivos en tejido post-mortem de médula espinal humana y en muestras de cerebro de pacientes con ELA y en las muestras de cerebro de pacientes con FTLD-TDP en comparación con muestras controles, combinando estudios de microarray, expresión de mRNA, proteínas y ensayos enzimáticos. Los resultados obtenidos han identificado nuevas alteraciones moleculares dentro del espectro ELA- DLFT en diferentes funciones biológicas y vías celulares que incluyen cambios en el metabolismo de energético y mitocondrial, la neuroinflamación, la estructura neuronal, la neurotransmisión, los mecanismos de transporte axonal y la función de oligodendrocitos; permitiendo a su vez, la selección e identificación de nuevas moléculas candidatas a biomarcadores para estos trastornos.