Metal-free regio- and stereoselective vicinal difunctionalisation of dienyl carbamates

Abstract

La present tesi doctoral té com a propòsit desenvolupar noves metodologies sintètiques per a la preparació regio- i esteroselectiva de segments tipus 1-amino-2-heteroatom-but-3-en-1,2-diil com a components estructurals recurrents en lípids biològics. La proposta retrosintètica parteix de la formació d’un intermedi clau del tipus vinilaziridina, format a partir de dienols fàcilment disponibles, seguit d’una apertura d’anell amb diferents nucleòfils per a donar lloc a anàlegs d’esfingosina 3-heterosubstituits.

Partint d’aquest objectiu, s’ha aconseguit desenvolupar seqüencialment una aziridinació intramolecular de carbamats dienílics sense mediació metàl·lica amb PhIO seguit d’una apertura de l’intermedi cíclic, i la subseqüent resolució cinètica organocatalítica d’oxazolidinones, per a donar lloc a productes 1,2-difuncionalitzats enriquits entantiomèricament. Aquest últims poden ser derivatitzats mitjançant la reacció de metàtesi creuada per donar anàlegs d’esfingosina. Alternativament, l’aziridinació asimètrica de carbamats dienílics en presència de reactius quirals de iode hipervalent ha estat estudiada per a la preparació de compostos oxiaminats veïnals enantioenriquits amb resultats prometedors.

L’última part de la present tesi doctoral descriu la recerca duta a terme durant l’estada predoctoral a la UC Berkeley sota la supervisió del Prof. R. Sarpong conduent a la síntesi total d’alcaloides de tipus phlenhernina per a la seva posterior avaluació com a fàrmacs pal·liatius de la malaltia de l’Alzheimer. La proposta retrosintètica concep la formació de l’estructura bicíclica de tipus [3.2.2] a través d’una reacció de Diels-Alder de demanda electrònica inversa. Conseqüentment, es va desenvolupar una metodologia promoguda per l’acció d’un àcid de Lewis per preparar de forma regio- i estereoselectiva diferents estructures bicícliques tipus [3.2.2] utilitzant la piridotropona com a diè en conjunció amb diversos dienòfils electrònicament rics.

La presente tesis doctoral tiene como objetivo general el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas para la preparación regio- y estereoselectiva de segmentos tipo 1-amino-2-heteroatom-but-3-ene-1,2-diilo como estructura recurrente en varios lípidos existentes en la naturaleza. La estrategia retrosintética se basó en la formación de un intermedio de vinilaziridina a partir de dienoles seguido por la apertura con diferentes nucleófilos para formar análogos de esfingosina con sustituyentes heteroatómicos en la posición 3.

Con este objetivo, se ha conseguido desarrollar una aziridinación intramolecular de carbamatos dienílicos sin mediación metálica en presencia de PhIO, seguido por una apertura del intermedio bicíclico junto con la consiguiente resolución cinética organocatalítica de las oxazolidinonas racémicas, para dar lugar a productos 1,2-difuncionalitzados enriquecidos enantioméricamente. Al mismo tiempo, estos últimos pueden ser derivatizados mediante la reacción de metátesis cruzada. Alternativamente, la aziridinación asimétrica de carbamatos dienílicos en presencia de reactivos quirales de yodo hipervalente ha sido estudiada para la preparación de compuestos oxiaminados vecinales enantioenriquecidso con resultados prometedores.

La última parte de la presente tesis doctoral describe la investigación llevada a cabo durante una estancia predoctoral en la Universidad de Berkeley bajo la supervisión del Prof. R. Sarpong centrada en la síntesis de alcaloides de phleghenrina para su posterior evaluación como fármacos paliativos contra la enfermedad de Alzheimer. La estrategia retrosintética propuesta se basó en la formación del biciclo[3.2.2]nonano presente en los compuestos de phleghenrina mediante una reacción de Diels-Alder con demanda electrónica inversa. Para ello, se ha desarrollado un nuevo protocolo centrado en la preparación regio- y estereoselectiva de biciclo[3.2.2]nonanos con diferentes sustituyentes usando piridotropona como dieno y varios dienófilos electrónicamente ricos en presencia de un ácido de Lewis.

The present PhD work aimed at developing new synthetic methodologies for the regio- and stereoselective preparation of 1-amino-2-heteroatom-but-3-ene-1,2-diyl scaffolds as common structural motifs in relevant lipids occurring in nature. The proposed retrosynthetic pathway involved the formation of a key vinylaziridine intermediate from readily available dienols, followed by ring-opening with different nucleophilic sources to give access to 3-heterosubstituted sphingosine analogues.

With this objective in mind, we have developed a sequential metal-free PhIO mediated intramolecular aziridination/ring-opening of dienyl carbamates and subsequent organocatalysed kinetic resolution of racemic oxazolidinone intermediates that gave access to enantioenriched 1,2-difunctionalised products that could be further elaborated via cross-metathesis. Alternatively, the asymmetric aziridination of dienyl carbamate in the presence of chiral hypervalent iodine reagents has been studied for the preparation of vicinal oxyaminated compounds with promising results.

In addition, the last part of the present PhD work describes the research carried out during a predoctoral stay at UC Berkeley under the supervision of Prof. R. Sarpong, aiming at the total synthesis of phleghenrine alkaloids for the biological evaluation as palliative drugs for Alzheimer’s disease. The proposed retrosynthetic pathway envisioned the formation of the phleghenrine [3.2.2] bicyclic core via an Inverse-Electron Demand Diels-Alder reaction. Therefore, a Lewis acid-promoted protocol for the regio- and stereoselective preparation of different substituted bicyclo [3.2.2] nonanes using pyridotropone as a diene and a set of electron-rich dienophiles has been developed.