Regulation of Sirtuin-dependent skin cell Senescence by dermatology-associated compounds

Abstract

One of the main causal factors of skin aging is ultraviolet radiation as part of sun exposure. This radiation induces many changes at the molecular level that alter the proper function of skin biological processes, being cellular senescence one characteristic process included in this group. Senescence is a cellular state in which the cells enters an irreversible cell cycle arrest and develops a proinflammatory phenotype that contributes to tissue damage and aging. In this context, the aim of this thesis was to find compounds that both activate sirtuins and protect against UV-induced cellular senescence in human dermal fibroblasts. Among the 30 compounds tested, 8 compounds induced sirtuin activation, while 2 compounds protected against UV-induced senescence. Only one of these compounds had positive effects on both processes. Further charaterization of the compound revealed that the protection exerted by this compound against cellular senescence was mediated by SIRT1 activation. Besides, we observed that this compound activates autophagy, one of the stress response pathways of the cell linked to increased longevity and regulated by SIRT1, among other factors. In conclusion, the caracterized compound has proven to be a good candidate as skin anti aging compound through its action on autophagy, sirtuins and senescence.

Uno de los principales factores causantes del envejecimiento de la piel es la radiación ultravioleta procedente del sol. Esta radiación induce una serie de cambios que alteran la correcta función biológica de la piel, entre los que destaca la senescencia celular, un proceso en el cual las células dejan de proliferar y desarrollan un fenotipo inflamatorio que incrementa el daño en el tejido. En este contexto, el objetivo de esta tesis era encontrar compuestos que fueran capaces de activar las sirtuínas y de proteger frente a la senescencia inducida por daño ultravioleta en fibroblastos de piel humana. Del total de 30 compuestos testados, 8 fueron capaces de inducir la activación de las sirtuínas, mientras que 2 fueron capaces de proteger frente a la senescencia inducida por ultravioleta. De todos estos compuestos, sólo uno fue capaz de tener un efecto positivo en ambos procesos. En posteriores ensayos para caracterizar la acción de este compuesto, observamos que la protección del éste frente a la senescencia inducida por ultravioleta era mediada por SIRT1. Además, observamos que este compuesto era capaz de activar la autofagia en estas células, una de las respuestas a estrés en la célula que promueve la longevidad celular y esta controlada por SIRT1, entre otros factores. En conclusión, el compuesto caracterizado ha demostrado ser un buen candidato para su uso en la prevención del envejecimiento de la piel a través de su acción sobre sirtuínas, autofagia y protección de la senescencia.