Pd-catalyzed Allylic Substitution for Construction of Quaternary Stereocenters

Abstract

Des del primer treball inicial de Tsuji i Trost, hi ha hagut un ràpid progrés durant les últimes dècades en el desenvolupament de lligands quirals i l'abast de reacció dels electròfils i nucleòfils aplicables en reaccions de substitució al·lílica catalitzades per Pd. A més, s'han utilitzat reaccions de substitució al·lílica asimètriques asimètriques catalitzades per Pd en la síntesi total d'una varietat de molècules quirals complexes, proporcionant una evidència sòlida de la utilitat de la metodologia AAA en el control tant de la regio com de l'enantio-selectivitats. Malgrat els nombrosos avenços ja realitzats, forjar derivats al·lílics ramificats quirals de materials inicials senzills i fàcilment disponibles continua essent una tasca important en la química sintètica, a causa del potencial d’aquests compostos al·lílics quirals en campanyes postintèntiques. Les bastides al·líliques que porten estereocentrisme quaternari basades en reaccions de substitució al·lílica catalitzades per Pd encara no es troben en cap cas. en aquesta tesi, hem desenvolupat una metodologia eficient i concisa per a la síntesi d’amines al·líliques aral a-a-desubstituïdes amb alts nivells de regio i enantioselectivitat. A continuació, vam desbloquejar l’origen de la regio- i l’enantioselectivitat en la inusual aminació al·lílica mitjançant càlculs de la teoria funcional de densitat (DFT) en combinació amb experiments de control mecanicista. Finalment, es van dissenyar lligams quirials nous i eficients i el seu ús en la síntesi en regio- i enantioselectiva de catalitzats de Pd de sulfones al·líliques ramificades. La utilitat del mètode es demostrarà més mitjançant la síntesi del sesquiterpè (-) - Agelasidine A.

Des del primer treball inicial de Tsuji i Trost, hi ha hagut un ràpid progrés durant les últimes dècades en el desenvolupament de lligands quirals i l'abast de reacció dels electròfils i nucleòfils aplicables en reaccions de substitució al·lílica catalitzades per Pd. A més, s'han utilitzat reaccions de substitució al·lílica asimètriques asimètriques catalitzades per Pd en la síntesi total d'una varietat de molècules quirals complexes, proporcionant una evidència sòlida de la utilitat de la metodologia AAA en el control tant de la regio com de l'enantio-selectivitats. Malgrat els nombrosos avenços ja realitzats, forjar derivats al·lílics ramificats quirals de materials inicials senzills i fàcilment disponibles continua essent una tasca important en la química sintètica, a causa del potencial d’aquests compostos al·lílics quirals en campanyes postintèntiques. Les bastides al·líliques que porten estereocentrisme quaternari basades en reaccions de substitució al·lílica catalitzades per Pd encara no es troben en cap cas. en aquesta tesi, hem desenvolupat una metodologia eficient i concisa per a la síntesi d’amines al·líliques aral a-a-desubstituïdes amb alts nivells de regio i enantioselectivitat. A continuació, vam desbloquejar l’origen de la regio- i l’enantioselectivitat en la inusual aminació al·lílica mitjançant càlculs de la teoria funcional de densitat (DFT) en combinació amb experiments de control mecanicista. Finalment, es van dissenyar lligams quirials nous i eficients i el seu ús en la síntesi en regio- i enantioselectiva de catalitzats de Pd de sulfones al·líliques ramificades. La utilitat del mètode es demostrarà més mitjançant la síntesi del sesquiterpè (-) - Agelasidine A.

Since the early seminal work by J. Tsuji and B. M. Trost, there has been rapid progress in the development of chiral ligands and scope of the electrophiles and nucleophiles in Pd-catalyzed allylic substitution reactions over the past few decades. In addition, Pd-catalyzed asymmetric allylic substitution reactions have been applied in total synthesis of a variety of complex chiral molecules, providing solid evidence of the efficiency of this methodology in controlling both regio- and enatioselectivities. Despite the numerous advances realized, forging chiral branched allylic derivatives from simple and readily available starting materials continues to be an important task in synthetic chemistry, due to the potential of the allylic moiety for further elaboration and asymmetric synthesis. The building allylic scaffolds bearing quaternary stereocenters based on Pd-catalyzed allylic substitution still remain rather underexplored. In this thesis, we have develop a concise and efficient methodology for synthesis of chiral a,a-disubtituted allylic amines with high levels of regio- and enantioselectivity. And then, we unlocked the origin of the regio- and enantioselectivity in the unusual allylic amination by density functional theory (DFT) calculations in combination with mechanistic control experiments.Finally, we designed a novel and highly efficient ligand to mediate regio- and enantioselective synthesis of various chiral allylic sulfones featuring quaternary stereocenters. The utility of the method will be further demonstrated by the synthesis of the sesquiterpene (-)-Agelasidine A.