Estrategia de desarrollo de rupatadina solución oral en niños de 2 a 5 años con rinitis alérgica: la farmacocinética poblacional como herramienta para la optimización del diseño de ensayos clínicos

Abstract

"Els reptes ètics i pràctics en la realització d'estudis clínics en nens, ha ocasionat que no es disposi de suficients estudis en aquest grup d'edat. La farmacocinètica poblacional és una eina que pot ajudar a minimitzar les dificultats que presenten aquest tipus d'estudis, ajudant a elaborar dissenys d'extracció òptims que minimitzin la molèstia i ajudin a l'acceptació d'aquests estudis.

L'objectiu d'aquesta tesi va ser optimitzar el disseny d'un estudi en pacients de 2 a 5 anys amb rinitis al·lèrgica per estudiar la farmacocinètica i la farmacodinàmia de rupatadina 1mg / ml solució oral.

Per a tal propòsit es va desenvolupar un model farmacocinètic poblacional a partir de dades disponibles a nens de 6 a 11 anys emprant el programa específic NONMEM. Aquest model es va utilitzar per determinar la dosi i el disseny d'extracció de les mostres farmacocinètiques, és a dir, el mínim de mostres necessàries, així com els punts temporals d'extracció de mostres de sang per a poder estudiar la farmacocinètica en nens de 2 a 5 anys. D'aquesta manera es va dissenyar i va executar l'estudi en nens de 2 a 5 anys amb la dosi i el disseny obtingut, proporcionant dades de farmacocinètica, seguretat i eficàcia.

Posteriorment, es van ajuntar les dades farmacocinètiques dels dos grups d'edat pediàtrics, i es va desenvolupar un model farmacocinètic poblacional de rupatadina en nens entre 2-11 anys. A partir de les concentracions predites pel model es van calcular mitjançant mètodes no compartimentals els valors de Cmax, AUC i t1 / 2 per a ambdós grups de població pediàtrica.

La farmacocinètica de rupatadina es va descriure adequadament amb un model bicompartimental amb absorció de primer ordre. La farmacocinètica de rupatadina solució oral (1mg/mL) en nens de 2 a 11 anys depèn del pes, ja que l'aclariment de rupatadina és més gran a mesura que augmenta el pes dels nens. Les dosis emprades en l'estudi clínic van mostrar que la rupatadina en aquest grup d'edat és segura i es tolera bé, i que redueix els símptomes del 5TSS als 14 i 28 dies de tractament respecte al valor basal. La informació farmacocinètica obtinguda, juntament amb les dades de seguretat i eficàcia en nens de 2 a 5 anys, han servit per plantejar una recomanació de dosi en aquest grup d'edat per al tractament de la rinitis al·lèrgica: 5 mg ≥25 kg; 2,5 mg ≥10 kg, que ha estat satisfactòriament avaluada per les agències reguladores."

"Los retos éticos y prácticos en la realización de estudios clínicos en niños, ha ocasionado que no se disponga de suficientes estudios en este grupo de edad. La farmacocinética poblacional es una herramienta que puede ayudar a minimizar las dificultades que presentan este tipo de estudios, ayudando a elaborar diseños de extracción óptimos que minimicen la molestia y ayuden a la aceptación de estos estudios.

El objetivo de esta tesis fue optimizar el diseño de un estudio en pacientes de 2 a 5 años con rinitis alérgica para estudiar la farmacocinética y la farmacodinamia de rupatadina 1mg/mL solución oral.

Para tal propósito se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional a partir de datos disponibles en niños de 6 a 11 años empleando el programa específico NONMEM. Este modelo se utilizó para determinar la dosis y el diseño de extracción de las muestras farmacocinéticas, es decir, el mínimo de muestras necesarias, así como los puntos temporales de extracción de muestras sanguíneas para poder estudiar la farmacocinética en niños de 2 a 5 años. De este modo se diseñó y ejecutó el estudio en niños de 2 a 5 años con la dosis y el diseño obtenido, proporcionando datos de farmacocinética, seguridad y eficacia.

Posteriormente, se juntaron los datos farmacocinéticos de los dos grupos de edad pediátricos, y se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional de rupatadina en niños entre 2-11 años. A partir de las concentraciones predichas por el modelo se calcularon mediante métodos no compartimentales los valores de Cmax, AUC y t1/2 para ambos grupos de población pediátrica.

La farmacocinética de rupatadina se describió adecuadamente con un modelo bicompartimental con absorción de primer orden. La farmacocinética de rupatadina solución oral (1mg/mL) en niños de 2 a 11 años depende del peso, ya que el aclaramiento de rupatadina es mayor a medida que aumenta el peso de los niños. Las dosis empleadas en el estudio clínico mostraron que la rupatadina en este grupo de edad es segura y se tolera bien, y que reduce los síntomas del 5TSS a los 14 y 28 días de tratamiento respecto al valor basal.La información farmacocinética obtenida, junto con los datos de seguridad y eficacia en niños de 2 a 5 años, han servido para plantear una recomendación de dosis en este grupo de edad para el tratamiento de la rinitis alérgica: 5 mg ≥25 kg; 2,5 mg ≥10 kg, que ha sido satisfactoriamente evaluada por las agencias regulatorias."

The ethical and practical challenges in conducting clinical studies in children, has caused that there are not enough studies available in this age group. Population pharmacokinetics is a tool that can help minimize the difficulties presented by these types of studies, helping to develop optimal sample extraction designs that minimize discomfort and help the acceptance of these studies.

The objective of this thesis was to optimize the design of a study in patients aged 2 to 5 years with allergic rhinitis to study the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rupatadine 1mg/mL oral solution.

For this purpose, a population pharmacokinetic model was developed based on data available in children aged 6 to 11 years using the specific NONMEM program. This model was used to determine the dose and design of the extraction of pharmacokinetic samples, that is, the minimum number of samples needed, as well as the time points of blood sample collection to be able to study pharmacokinetics in children aged 2 to 5 years. In this way, the study was designed and executed in children aged 2 to 5 years with the dose and design obtained, providing data on pharmacokinetics, safety and efficacy.

Subsequently, the pharmacokinetic data of the two pediatric age groups were collected, and a population pharmacokinetic model of rupatadine was developed in children aged 2-11 years. From the concentrations predicted by the model, the values ​​of Cmax, AUC and t1/2 for both pediatric population groups were calculated using non-compartmental methods.

The pharmacokinetics of rupatadine were adequately described with a two-compartment model with first-order absorption. The pharmacokinetics of rupatadine oral solution (1mg / mL) in children aged 2 to 11 years depend on weight, since the clearance of rupatadine is greater as the weight of children increases. The doses used in the clinical study showed that rupatadine in this group of age is safe and well tolerated, and that it reduces the symptoms of 5TSS at 14 and 28 days of treatment with respect to baseline. The pharmacokinetic information obtained, together with safety and efficacy data in children aged 2 to 5 years have served to propose a dose recommendation in this age group for the treatment of allergic rhinitis: 5 mg ≥25 kg; 2.5 mg ≥10 kg, which has been satisfactorily evaluated by regulatory agencies.