Design and elaboration of novel drug eluting stents to produce tailored releases aiming for the reduction of restenosis after implantation

Abstract

Les malalties d'artèria coronària són el tipus més comú de malaltia cardíaca, matant a més de 385,000 persones anualment. Fins a la data, s'han provat moltes estratègies diferents a l'hora de plantejar tractaments que mantinguin les respostes inflamatòries al mínim. Entre aquests, l'ús de nanopartícules, recobriments multicapa i teràpia gènica destaquen com algunes de les estratègies terapèutiques noves més prometedores. L'ús de stents cardíacs s'ha mantingut al llarg dels anys amb diferents dissenys i recobriments, aconseguint millors resultats amb cada nova generació. Encara que el seu ús està justificat, els seus resultats no són òptims, creant la necessitat de desenvolupar millors estratègies per tractar aquest tipus de malalties. Entenem que un control total de l'alliberament de la càrrega farmacològica d'un dispositiu mèdic pot canviar profundament els resultats d'un pacient, convertint-se així en una prioritat del nostre treball. Presentem una forma de produir recobriments, a escala industrial i de laboratori, orientats per a dispositius mèdics i que s'utilitzen per produir recobriments multicapa a mida per stents amb alliberament de fàrmac. A més d'això, també es presenta un enfocament per tractar malalties d'artèria coronària a través de la teràpia gènica amb nanoportadors, el que obre noves possibilitats per a tractaments localitzats emprant stents amb alliberament de fàrmac. Començant amb l'elaboració de metodologies i instruments necessaris per a produir recobriments a mida, es creen i estudien nous dissenys de stent al llarg d'aquest treball. Això permet la producció de nous recobriments i sistemes d’alliberació els quals són provats in-vitro i in-vivo per demostrar la seva efectivitat. En conclusió, aquesta tesi demostra que es pot aconseguir un alliberament de fàrmacs a mida mitjançant dissenys multicapa i alliberament amb nanoportadors, aplicable a stents amb alliberament de fàrmac per obtenir una reducció en les taxes de reestenosi amb resultats prometedors.

Las enfermedades de arteria coronaria son el tipo más común de enfermedad cardíaca, matando a más de 385,000 personas anualmente. Hasta la fecha, se han probado muchos enfoques distintos a la hora de plantear tratamientos que mantengan las respuestas inflamatorias al mínimo. Entre estos, el uso de nanoparticulas, recubrimientos multicapa y terapia génica destacan como algunas de las estrategias terapéuticas novedosas más prometedoras. El uso de stents cardíacos se ha mantenido a lo largo de los años con diferentes diseños y recubrimientos, logrando mejores resultados con cada nueva generación. Aunque su uso está justificado, sus resultados no son óptimos, creando la necesidad de desarrollar mejores estrategias para tratar este tipo de enfermedades. Entendemos que un control total de la liberación de la carga farmacológica de un dispositivo médico puede cambiar profundamente los resultados de un paciente, convirtiéndose así en una prioridad de nuestro trabajo. Presentamos una forma de producir recubrimientos, a escala industrial y de laboratorio, orientados para dispositivos médicos y que se utilizan para producir recubrimientos multicapa a medida para stents con liberación de fármaco. Además de esto, también se presenta un enfoque para tratar enfermedades de arteria coronaria a través de la terapia génica con nanoportadores, lo que abre nuevas posibilidades para tratamientos localizados empleando stents con liberación de fármaco. Comenzando con la elaboración de metodologías e instrumentos necesarios para producir recubrimientos a medida, se crean y estudian nuevos diseños de stent a lo largo de este trabajo. Esto permite la producción de nuevos recubrimientos y sistemas de liberación los cuales son probados in-vitro e in-vivo para demostrar su efectividad. En conclusión, esta tesis demuestra que se puede lograr una liberación de fármacos a medida mediante diseños multicapa y liberación con nanoportadores, aplicable a stents con liberación de fármaco para obtener una reducción en las tasas de reestenosis con resultados prometedores.

Coronary artery disease is the most typical type of heart disease, killing more than 385,000 people annually. Up to date, many different approaches have been tested in order to treat patients while trying to keep inflammatory responses to a minimum. Among these, the use of nanocarriers, multilayered coatings and gene therapy stand out as some of the most promising novel therapeutic strategies tested lately. Stents have been used throughout the years with different designs and coatings, achieving enhanced healing results with every new generation. Although their use is justified their results are not optimal, creating a need to develop better strategies to treat coronary artery diseases. We understand that a total liberation control of the pharmacological drug load from a medical device can profoundly change a patient’s outcome, therefore, becoming a priority of our work. Here, we present a way of producing in-lab and industrial scaled coatings for medical devices which are used to produce tailored multilayered coatings for drug eluting stents. Apart from this, an approach to treat coronary artery disease through gene therapy with nanocarriers is also introduced, opening new possibilities for localized treatments with drug eluting stents. Starting with the elaboration of methodologies and instrumentation required to produce tailored coatings, novel stent designs are created and studied in this work. This enables the production of new coatings and delivery systems which are tested in-vitro and in-vivo in order to prove their effectiveness. In conclusion, this thesis demonstrated that a tailored drug release can be achieved through multilayered designs and nanoparticle liberations, which can be applied to drug eluting stents to obtain a reduction in restenosis rates with promising results.