Immobilization of 2,4-cis-Diarylprolinol Silyl Ethers, Isothioureas, SPINOL-Derived Phosphoric Acids and Their Application in the Catalytic Enantioselective Synthesis in Batch and Flow

Abstract

LL’objectiu principal ha estat desenvolupar noves estratègies d’immobilització que condueixin a catalitzadors heterogenitzats amb propietats catalítiques millorades. a) S’ha preparat i avaluat una nova família de derivats de cis-4-hidroxifenilprolinol suportats sobre poliestirè (PS) en la reacció tàndem entre hidroxilamines N-protegides i aldehids α,β-insaturats en batch i flux. Els nous catalitzadors immobilitzats es comparen molt favorablement respecte a les referències prèvies i proporcionen 5-hidroxiisoxazolidines com a diastereoisòmers únics, amb enantioselectivitats elevades i bons rendiments. b) S'ha preparat una isotiourea quiral immobilitzada sobre PS i s'ha aplicat a la resolució cinètica acilativa enantioselectiva de BINOL (s) monoacilats amb anhídrid isobutíric en batch i flux. S'ha registrat una alta selectivitat i una notable estabilitat del sistema catalític en les condicions de funcionament per al BINOL no substituït. S'ha implementat i operat un procés de flux continu amb una mostra de 100 mmol (32,8 g) de BINOL monoacetilat racèmic en un experiment de 84 hores amb un reactor de llit empaquetat que conté 1 g (f = 0,37 mmol.g-1) de la resina funcional. c) S'ha utilitzat l’estratègia de copolimerització radical per preparar una nova família d’àcids fosfòrics quirals derivats del SPINOL immobilitzats sobre PS. L’espècie òptima immobilitzada permet la desimetrització catalítica d’oxetans disubstituïts en 3,3 amb excel·lents rendiments i enantioselectivitats, presentant una reciclabilitat molt alta. Finalment, s'ha implementat i operat un procés de flux continu per a la preparació seqüencial de 17 productes diversos enantioenriquits. d) S’ha explorat l’ús de l’electricitat com a oxidant verd en combinació amb sals de metalls abundants actuant com a catalitzadors. S'ha desenvolupat una oxidació electroquímica co-catalitzada per manganès/coure de tipus Wacker-Tsuji d’alquens aril-substituïts, que proporciona α-aril cetones en rendiments de moderats a excel·lents, amb els avantatges d’evitar el pal·ladi com a catalitzador i qualsevol oxidant químic extern, en un procediment rendible i fàcil d’utilitzar.

El objetivo principal ha sido desarrollar nuevas estrategias de inmovilización que conduzcan a catalizadores heterogeneizados con propiedades catalíticas mejoradas. a) Se ha preparado y evaluado una familia de derivados de cis-4-hidroxidifenilprolinol soportados sobre poliestireno (PS) en la reacción tándem entre hidroxilaminas N-protegidas y aldehídos α,β-insaturados en batch y en flujo. Los nuevos catalizadores se comparan muy favorablemente con las referencia previas, proporcionando 5-hidroxiisoxazolidinas diastereoméricamente puras con altas enantioselectividades y buenos rendimientos. b) Se ha preparado una isotiourea quiral inmovilizada sobre PS y se ha aplicado a la resolución cinética acilativa enantioselectiva de BINOL(es) monoacilados con anhídrido isobutírico en batch y en flujo. Se ha registrado una alta selectividad y una notable estabilidad del sistema catalítico en las condiciones de operación para BINOL no sustituido. Se ha implementado y operado un proceso de flujo continuo con una muestra de 100 mmol (32,8 g) de BINOL monoacetilado racémico en un experimento de 84 horas con un reactor de lecho empaquetado conteniendo 1 g (f = 0,37 mmol.g-1) de la resina funcional. c) Se ha utilizado una estrategia de copolimerización radical para preparar una nueva familia de ácidos fosfóricos quirales derivados de SPINOL inmovilizados sobre PS. La especie óptima permite la desimetrización catalítica de oxetanos 3,3-disustituidos con excelentes rendimientos y enantioselectividades, exhibiendo alta reciclabilidad. Finalmente, se ha implementado y operado un proceso de flujo continuo para la preparación secuencial de 17 productos enantioenriquecidos. diversos d) Se ha explorado el uso de la electricidad como oxidante verde en combinación con sales de metales abundantes como catalizadores. Se ha desarrollado una oxidación electroquímica de tipo Wacker-Tsuji de tipo Wacker-Tsuji co-catalizada por manganeso/cobre, que proporciona α-aril cetonas con rendimientos de moderados a excelentes, con las ventajas de evitar el paladio como catalizador y cualquier oxidante químico externo, en un procedimiento económico y fácil de operar.

The main goal in this thesis has been to develop novel immobilization strategies leading to heterogenized catalysts with improved catalytic properties. Firstly, a new family of polystyrene (PS)-supported cis-4-hydroxydiphenylprolinol derivatives has been prepared and evaluated in the tandem reaction between N-protected hydroxylamines and α,β-unsaturated aldehydes in batch and flow. The new immobilized catalysts compare favorably with previous, well-established catalysts, affording 5-hydroxyisoxazolidines as single diastereomers with high enantioselectivities and good yields. Secondly, a PS-immobilized chiral isothiourea has been prepared and applied to the enantioselective acylative kinetic resolution of monoacylated BINOL(s) with inexpensive isobutyric anhydride in batch and flow. High selectivity and a remarkable stability of the catalytic system in the operation conditions have been recorded for unsubstituted BINOL. A continuous flow process has been implemented and operated with a 100 mmol (32.8 g) sample of racemic monoacetylated BINOL in a 84 hours experiment with a packed bed reactor containing 1 g (f = 0.37 mmol.g-1) of the functional resin. Thirdly, we have used radical co-polymerization strategy to prepare a new family of PS-immobilized SPINOL-derived chiral phosphoric acids. The optimal immobilized species brings about the catalytic desymmetrization of 3,3-disubstituted oxetanes in excellent yields and enantioselectivities, exhibiting a very high recyclability. Finally, a continuous flow process has been implemented and operated for the sequential preparation of 17 diverse enantioenriched products. In addition, the use of electricity as a green oxidant in combination with salts of abundant metals as catalysts has also been explored. We have thus developed a manganese/copper co-catalyzed electrochemical Wacker-Tsuji-type oxidation of aryl-substituted olefins, affording α-aryl ketones in moderate to excellent yields, with the advantages of avoidance of palladium as a catalyst and any external chemical oxidant, in an easily operated, cost-effective procedure.