Nous marcadors de vulnerabilitat de l’ateroesclerosi carotídia en pacients amb ictus isquèmic

Abstract

L’ateroesclerosi causa el 20% dels ictus isquèmics, essent les plaques d’ateroma de l’artèria caròtida interna les que més freqüentment es veuen implicades en la gènesi de l’ictus. L’elevat risc de recurrència d’aquest tipus d’ictus justifica valorar en cada cas la necessitat d’un tractament de revascularització de la caròtida, per eliminar o excloure aquestes plaques de la circulació. Actualment aquesta decisió es fa tenint en compte el grau d’estenosi de les plaques, que és l’únic marcador de risc de recurrència validat en assaigs clínics. No obstant, el grau d’estenosi per si sol no és suficient per prendre decisions en algunes situacions clíniques relativament freqüents. Per aquest motiu és necessari l’estudi de nous marcadors de vulnerabilitat de les plaques carotídies que ajudin a millorar la selecció de pacients que es beneficien dels tractaments de revascularització.

En aquesta tesi presentem els resultats d’un estudi de cohorts prospectiu de pacients amb ictus isquèmic i ateroesclerosi carotídia en el que s’ha estudiat el valor pronòstic de dos potencials nous marcadors de vulnerabilitat: la Tomografia per Emissió de Positrons (PET) amb Fluorodesoxiglucosa 18F (18FDG), que permet mesurar la inflamació de les plaques d’ateroma, i el dúplex amb contrast, que permet la detecció de neovascularització a l’interior de les plaques.

En aquest estudi hem inclòs 91 pacients i els hem seguit durant una mitjana de 12,7 mesos registrant un total de 16 recurrències durant el seguiment, a més de vuit pacients que havien presentat símptomes abans de l’ingrés (recurrències prèvies). Hem observat que tant la inflamació de les plaques mesurada mitjançant PET (HR de tenir una recurrència durant el seguiment per cada increment de 1g/ml de SUV=4,57 IC 95% 1,49-13,96, p=0,008) com la neovascularització detectada mitjançant dúplex amb contrast (HR de presentar una recurrència si la placa presenta neovascularització difusa=6,54 IC 95% 1,66-26,01, p=0,007), s’associen amb el risc de recurrència d’ictus isquèmic. Aquesta associació és independent del grau d’estenosi i d’altres factors de risc vascular coneguts. A més, en el cas de la PET, els resultats del nostre estudi s’han replicat en dues cohorts internacionals diferents i independents, i s’ha fet una anàlisi conjunta. Finalment, hem creat i validat una escala de risc de recurrència (SCAIL score) que per primera vegada integra la informació derivada del grau d’estenosi i de la inflamació mesurada amb PET. La puntuació d’aquesta escala varia entre el 0 i el 5 i hem observat que puntuacions de baix risc (0, 1) s’associen amb un risc de recurrència del 0% (IC 95% 0-18,5%), mentre que puntuacions d’alt risc (4, 5) s’associen amb un risc de recurrència del 51,9% (IC 95% 32,0-71,3%).

En definitiva, els resultats d’aquesta tesi mostren nous marcadors de vulnerabilitat de l’ateroesclerosi carotídia que aporten informació complementària al grau d’estenosi, i que en un futur es podrien utilitzar a la pràctica clínica per seleccionar millor els pacients candidats a tractaments de revascularització de la caròtida.

La aterosclerosis causa el 20% del total de ictus isquémicos, siendo las placas de ateroma de la arteria carótida interna las que más frecuentemente se ven implicadas en la génesis del ictus. El elevado riesgo de recurrencia de este tipo de ictus justifica valorar en cada caso la necesidad de un tratamiento de revascularización de la carótida, con el objetivo de eliminar o excluir estas placas de la circulación. Actualmente esta decisión se toma teniendo en cuenta el grado de estenosis de las placas, el único marcador de riesgo de recurrencia que ha sido validado en ensayos clínicos. No obstante, el grado de estenosis por sí solo no es suficiente para tomar decisiones en algunas situaciones clínicas relativamente frecuentes. Por este motivo es necesario el estudio de nuevos marcadores de vulnerabilidad de las placas de ateroma carotídeas que ayuden a mejorar la selección de pacientes que se pueden beneficiar de los tratamientos de revascularización.

En esta tesis doctoral presentamos los resultados de un estudio de cohortes prospectivo de pacientes con ictus isquémico y aterosclerosis carotídea en el cual se ha estudiado el valor pronóstico de dos potenciales nuevos marcadores de vulnerabilidad: la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) con Fluorodesoxiglucosa 18F (18FDG), que permite medir la inflamación de las placas de ateroma, y el dúplex con contraste, que permite la detección de neovascularización en el interior de las placas.

En este estudio hemos incluído 91 pacientes y los hemos seguido durante una media de 12,7 meses registrando un total de 16 recurrencias durante el seguimiento, además de ocho pacientes que habían tenido síntomas antes del ingreso (recurrencias previas). Hemos observado que tanto la inflamación de las placas medida mediante PET (HR de tener una recurrencia durante el seguimiento por cada incremento de 1g/ml de SUV=4,57 IC 95% 1,49-13,96, p=0,008) como la neovascularización detectada mediante dúplex con contraste (HR de presentar una recurrencia si la placa presenta neovascularización difusa=6,54 IC 95% 1,66-26,01, p=0,007), se asocian con el riesgo de recurrencia de ictus isquémico. Esta asociación es independiente del grado de estenosis y de otros factores de riesgo vascular conocidos. Además, en el caso de la PET, los resultados de nuestro estudio se han replicado en dos cohortes internacionales diferentes e independientes, y se ha hecho un análisis conjunto. Finalmente, hemos creado y validado una escala de riesgo de recurrencia (SCAIL score) que por primera vez integra la información derivada del grado de estenosis y de la inflamación medida con PET. La puntuación de esta escala varía entre 0 y 5 y hemos observado que puntuaciones de bajo riesgo (0, 1) se asocian con un riesgo de recurrencia del 0% (IC 95% 0-18,5%), mientras que puntuaciones de alto riesgo (4, 5) se asocian con un riesgo de recurrencia del 51,9% (IC 95% 32,0-71,3%).

En definitiva, los resultados de esta tesis doctoral muestran nuevos marcadores de vulnerabilidad de la aterosclerosis carotídea que aportan información complementaria al grado de estenosis y que en un futuro se podrían utilizar en la práctica clínica para seleccionar mejor los pacientes candidatos a tratamientos de revascularización de la carótida.

Atherosclerosis is responsible for approximately 20% of all ischemic strokes, being plaques from the internal carotid artery (ICA) the most frequently involved in stroke pathogenesis. Atherosclerosis-related strokes present high risk of recurrence and thus, revascularization therapies of the ICA should be considered in the setting of this stroke subtype. Currently, the decision of performing a revascularization therapy depends solely on the degree of stenosis of the carotid plaque, which is the only marker of risk of recurrence validated on clinical trials. However, the degree of stenosis alone, is not sufficient to decide on the best treatment in some frequent clinical situations. Therefore, there is a need for new biomarkers of carotid plaque vulnerability, which may help identifying patients who benefit from carotid revascularization.

In this doctoral thesis, we present the results of a propective cohort study of patients with a recent ischemic stroke and carotid atherosclerosis, in whom we tested the prognostic value of two new vulnerability biomarkers: inflammation of the plaques measured with 18F-Fluorodeoxyglucose Positron-Emission Tomography (18FDG-PET), and neovascularization detected with Contrast-Enhanced Ultrasound (CEUS).

We included 91 patients and we followed them during a mean of 12,7 months. We registered 16 stroke recurrences during the follow-up and eight patients had presented symptoms before admission (pre-hospitalization recurrences). We observed that both markers, inflammation measured with 18FDG-PET (HR for stroke recurrence for 1g/ml increase in the SUV of the plaque=4,57 CI 95% 1,49-13,96, p=0,008) and neovascularization assessed with CEUS (HR for stroke recurrence if the plaque presents diffuse neovascularization=6,54 CI 95% 1,66-26,01, p=0,007), are associated with the early risk of stroke recurrence. This association is independent from the degree of stenosis and other known vascular risk factors. In addition, we replicated the prognostic value of the carotid PET in two international independent cohorts and we performed a pooled analysis of the three studies. Finally, we have created and validated the first stroke risk score (SCAIL score) that gathers the information derived from the PET and the degree of stenosis. This score ranges from 0 to 5 and we observed that low-risk scores (0, 1) were associated with a risk of stroke recurrence of 0% (CI 95% 0-18,5%), while high-risk scores predicted a risk of reccurrence of 51,9% (CI 95% 32,0-71,3%).

In conclusion, the results presented in this doctoral thesis demonstrate new markers of carotid plaque vulnerability which add complementary information to the degree of stenosis. This information might be used in the near future to better select patients who can benefit from carotid revascularization.