Biòpsia selectiva del gangli sentinella en el carcinoma papil·lar de tiroide. Anàlisi morfològica i valor de la càrrega tumoral ganglionar

Abstract

El carcinoma papil·lar de tiroide (CPT) és el càncer tiroïdal més freqüent. Malgrat que el seu pronòstic és habitualment bo, alguns pacients presenten disseminació de la malaltia i recurrència. L’impacte pronòstic de l’afectació ganglionar cervical sembla relacionar-se amb la seva extensió. El sistema d’estratificació TNM és imprecís quantificant aquest grau d’afectació ganglionar. L’abordatge quirúrgic de les metàstasis limfàtiques en el CPT és controvertit. Les recomanacions vigents proposen realitzar buidament ganglionar als malalts amb metàstasis demostrades i en situacions de risc de mal pronòstic. Per tant, resulta clau conèixer amb precisió l’estat ganglionar real. Amb aquest objectiu s’ha proposat la tècnica de la biòpsia selectiva del gangli sentinella (BSGS), comú en d’altres carcinomes. Aquesta metodologia pressuposa, per a cada tumor, una seqüència d’afectació limfàtica previsible. Això permet un abordatge quirúrgic més dirigit i centrar els esforços en l’anàlisi morfològica exhaustiva dels ganglis amb major probabilitat d’afectació. És fonamental que el diagnòstic intraquirúrgic de l’estat ganglionar sigui el més acurat possible, evitant falsos negatius. Per a minimitzar els errors diagnòstics de la morfologia convencional, s’ha implementat en el càncer de mama l’assaig molecular OSNA (One-Step Nucleic Acid Amplification). És un assaig quantitatiu, reproduïble i fiable, alternatiu a la histologia i que pot resoldre els errors diagnòstics de la morfologia. Alhora, estratifica el resultat depenent de la càrrega tumoral (negatiu, micrometàstasi o macrometàstasi). La present tesi doctoral ha estat estructurada en 4 articles científics i ha tingut com a objectiu final demostrar tant l’efectivitat de la BSGS en el CPT, escassament reportada, com avaluar per primera vegada la implementació d’OSNA en aquest context. El primer treball va demostrar, en una sèrie de 43 pacients, els bons resultats de la BSGS amb anàlisi intraoperatòria convencional (citologia/histologia), permetent millorar l’estratificació ganglionar i demostrant metàstasis ocultes en 50% dels casos. Va evidenciar el problema dels falsos negatius, fet que ens va suggerir la necessitat de cercar un sistema d’anàlisi alternatiu. El segon treball va pretendre, buscant una solució al problema, testar l’aplicabilitat d’OSNA per a l’anàlisi dels ganglis en el CPT. Es va plantejar un estudi preliminar comparatiu amb OSNA i morfologia convencional en paral·lel per a la valoració dels ganglis ressecats en 5 pacients amb evidència clínica de metàstasis. Un cop demostrada l’aplicabilitat d’OSNA en aquests ganglis, ens vàrem plantejar un tercer treball amb l’objectiu d’avaluar definitivament l’impacte de la introducció d’OSNA intraoperatori en una sèrie de 35 pacients sense evidència clínica de metàstasi. L’estudi va demostrar que el binomi BSGS+OSNA era factible. Addicionalment, la naturalesa quantitativa de l’assaig ens permeté plantejar un abordatge quirúrgic personalitzat depenent de la càrrega tumoral en el gangli sentinella. Finalment, el quart treball comparava amb OSNA algunes dades morfològiques proposades com a criteris de càrrega metastàtica ganglionar i qüestionava, segons aquesta metodologia, la validesa d’alguna d’elles. En resum, la tesi demostra l’aplicabilitat clínica d’OSNA per a millorar el rendiment de la BSGS en CPT. Addicionalment, OSNA permet un millor coneixement del potencial oncològic real de les metàstasis, aportant un valor quantitatiu i estandarditzable. A dia d’avui, tot i que les dades presentades son prometedores i encoratgen a no abandonar aquesta línia de recerca, el paper definitiu d’OSNA com a peça integrant dels algoritmes de maneig clínic en el CPT és un camp encara per explorar.

El carcinoma papilar (CPT) es el cáncer tiroideo más frecuente. Pese a tener un pronóstico generalmente bueno, algunos pacientes presentan una evolución agresiva con enfermedad diseminada y mayor riesgo de recurrencia. El impacto pronóstico de la afectación ganglionar cervical parece relacionarse con su extensión. El sistema de estratificación TNM es impreciso en la cuantificación del grado de afectación ganglionar. El abordaje quirúrgico de las metástasis linfáticas en el CPT es controvertido. Las recomendaciones vigentes proponen realizar vaciamiento ganglionar a aquellos pacientes con metástasis pre/intraquirúrgicamente demostradas y/o en situaciones de riesgo de mal pronóstico. Por ello, es clave conocer con la mayor precisión la afectación ganglionar real. Con este fin se ha propuesto la técnica de la biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC), de uso común en el cáncer de mama. Esta metodología presupone, para cada tumor, una secuencia de afectación linfática previsible. Esto permite un abordaje quirúrgico más dirigido y centrar los esfuerzos en el análisis morfológico exhaustivo de aquellos ganglios con mayor probabilidad de afectación. Es fundamental que el diagnóstico intraquirúrgico del estado ganglionar sea lo más exacto posible, evitando falsos negativos. Para minimizar los errores diagnósticos del estudio morfológico convencional, se ha implementado en el cáncer de mama el ensayo molecular OSNA (One-Step Nucleic Acid Amplification). Es un ensayo cuantitativo, reproducible y fiable, alternativo a la histología y que puede subsanar los errores diagnósticos de la morfología. Asimismo, estratifica el resultado según la carga tumoral (negativo, micrometástasis o macrometástasis). La presente tesis doctoral se ha estructurado en 4 artículos científicos y ha tenido como objetivo final demostrar tanto la efectividad de la técnica de la BSGS en los pacientes con CPT, escasamente reportada en la literatura, como evaluar por primera vez la implementación de la metodología OSNA en este contexto. El primer trabajo demostró, en una serie de 43 pacientes, los buenos resultados de la BSGS con análisis intraoperatorio convencional (citología/histología), permitiendo mejorar la estratificación ganglionar y demostrando metástasis ocultas en más del 50% de los casos. Se evidenció el problema ya conocido de los falsos negativos, sugiriéndose la necesidad de explorar un sistema de análisis alternativo. El segundo trabajo pretendió, buscando una solución a este problema, testar la aplicabilidad de OSNA para el análisis de los ganglios en el CPT. Se planteó, con buenos resultados finales, un estudio preliminar comparativo con OSNA y morfología convencional en paralelo para la valoración de los ganglios resecados en 5 pacientes con evidencia clínica de metástasis. Una vez demostrada la aplicabilidad de OSNA para el análisis de estos ganglios, nos planteamos un tercer trabajo con el objetivo de evaluar definitivamente el impacto de la introducción de OSNA intraoperatorio en una serie de 35 pacientes sin evidencia clínica de metástasis. El estudio demostró que el binomio BSGS+OSNA era factible. Adicionalmente, la naturaleza cuantitativa del ensayo nos permitió plantear un abordaje quirúrgico personalizado según la carga tumoral en el ganglio centinela. Finalmente, el cuarto trabajo comparaba con OSNA algunos datos morfológicos propuestos como criterios de carga metastásica ganglionar y cuestionaba, según esta metodología, la validez de alguno de ellos. En resumen, la tesis demuestra la aplicabilidad clínica de OSNA para mejorar el rendimiento de la BSGS en CPT. Adicionalmente, OSNA permite un mejor conocimiento del potencial oncológico real de las metástasis, aportando un valor cuantitativo y estandarizado. A día de hoy, pese a que los prometedores resultados animan a no abandonar esta línea de investigación, el papel definitivo de OSNA como pieza integrante de los algoritmos de manejo clínico en el CPT es un campo aún por explorar.

Papillary thyroid carcinoma (PTC) is the most common thyroid malignancy. Despite usually having a good prognosis, some patients present an aggressive course with disseminated disease and a higher risk of recurrence. The prognostic impact of cervical lymph node involvement appears to be related to its extent. The TNM stratification system is imprecise in estimating the lymph node extension. The surgical approach to nodal metastases in PTC is controversial. Current recommendations propose to perform cervical lymphadenectomy in those patients with metastases demonstrated before or during surgery and/or in cases of poor prognosis. Therefore, it is essential to accurately know the lymph node involvement. With this objective, the selective sentinel lymph node biopsy (SSLNB) technique, commonly used in other carcinomas such as breast cancer, has been proposed. This methodology presupposes, for each tumour, a predictable lymphatic involvement sequence. This allows a more personalized surgical approach and focuses efforts on the exhaustive morphological analysis of those nodes likely to be affected. The accuracy in the intra-operative diagnosis of the sentinel lymph node status is mandatory for the success of this technique, avoiding as much as possible false negative results. To minimize the diagnostic errors of the conventional morphological study, the OSNA (One-Step Nucleic Acid Amplification) molecular assay has been implemented in breast cancer. It is a quantitative, reproducible and reliable test, alternative to histology that can avoid the diagnostic errors of the morphology assessment. At the same time, it stratifies the result according to the tumour load (negative, micrometastasis or macrometastasis). The present PhD project has been structured in 4 papers. The main objectives have been to demonstrate: 1) the effectiveness of the SSLNB technique in patients with PTC, rarely reported in the literature, and 2) the usefulness, for the first time, of the implementation of OSNA in this context. The first paper demonstrated, in a series of 43 patients, the effectiveness of the SSLNB with conventional intraoperative analysis (cytology / histology). The technique improves lymph node stratification and shows occult metastases in more than 50% of cases. The already known problem of false negatives became evident, suggesting the necessity to explore an alternative analysis system. The second work aimed, in order to minimize this problem, to test the applicability of OSNA for the analysis of the lymph nodes in PTC. With that purpose in mind, a comparative preliminary study with OSNA and conventional morphology for the evaluation of the resected nodes in 5 patients with clinical evidence of nodal metastasis was performed. Once demonstrated by this second study the applicability of OSNA for the analysis of the lymph nodes in PTC, we developed a third study with the aim to finally evaluate the value of the intraoperative OSNA in a series of 35 patients without clinical evidence of nodal metastasis. The study showed that SSLNB + OSNA was feasible. Additionally, the quantitative nature of the assay allowed us to propose a personalized surgical approach according to the tumour burden on the sentinel node. Finally, in the fourth paper we compared some morphological data proposed as criteria for lymph node metastatic load with OSNA and we questioned, according to this methodology, the validity of some of them. In summary, our work demonstrates the clinical applicability of OSNA to improve the performance of the SSLNB in PTC. Additionally, OSNA allows a better understanding of the real oncological potential of metastases, providing a quantitative and standardized value. Today, despite the promising results that encourage to continue with this research, the definitive role of OSNA as an integral part of the clinical management algorithms in PTC is a field still to be explored.