Factors determinants del pronòstic de l’infart agut de miocardi amb elevació del segment st. utilitat de nous biomarcadors a l’era de la reperfusió

Abstract

Malgrat els avenços terapèutics assolits en les darreres dècades, l’infart agut de miocardi amb elevació del segment ST s’associa a una important morbimortalitat, especialment en els casos complicats amb fibril·lació ventricular o xoc cardiogènic. L’estratificació pronòstica esdevé determinant per identificar els pacients d’alt risc que es puguin beneficiar de tractaments més agressius i monitorització més estreta. Tot i que a la pràctica clínica actual el seu ús es limita a l’estimació de la mida de l’infart mitjançant les troponines cardíaques, els biomarcadors apareixen com una potencial eina per a millorar la informació que aporten els models predictius disponibles. L’objectiu d’aquesta tesi doctoral és estudiar el valor afegit que poden proporcionar diferents nous biomarcadors respecte els models d’estimació de risc basats en dades clíniques. A partir d’una cohort prospectiva de pacients amb infart tractats amb intervencionisme coronari percutani primari, en primer lloc s’avalua la utilitat pronòstica de la determinació seriada de troponines que es realitza a l’actualitat. En segon, s’analitza la fisiopatologia i el valor pronòstic d’altres biomarcadors que exploren vies alternatives a la necrosi miocàrdica: el factor de diferenciació de creixement 15 (GDF-15) i l’eix Stanniocalcina-2/PAPP-A/IGFBP-4. La darrera part del treball es centra en els subgrups de pacients de més risc: els que presenten fibril·lació ventricular i xoc cardiogènic. En els primers, s’estudia el valor de GDF-15 com a predictor precoç de mal pronòstic. En el cas del xoc, en canvi, es segueix un abordatge basat en tècniques de proteòmica per identificar nous biomarcadors i elaborar un model multimarcador que millori l’estimació del risc. Els resultats obtinguts mostren que actualment la pràctica de determinar el pic de troponines no aporta informació pronòstica addicional a l’estratificació basada en la classe Killip i la fracció d’ejecció. Per contra, tant GDF-15 com Stanniocalcina-2 apareixen com a predictors independents de risc amb valor incremental respecte les troponines. Stanniocalcina-2 és un inhibidor de la PAPP-A descobert recentment, del que es descriu el seu valor pronòstic a l’ingrés i es discuteix el mecanisme de la seva elevació a l’infart agut. Per altra banda, GDF-15 mostra un pic d’alliberament precoç en resposta a la inflamació i els seus nivells circulants durant les primeres hores són un robust predictor d’esdeveniments adversos a la fase aguda. A més, les anàlisis en els pacients amb fibril·lació ventricular assenyalen que GDF-15 podria tenir un valor predictiu especialment alt en aquest subgrup i que, en els casos complicats amb coma després d’una aturada cardíaca recuperada, podria ajudar a predir de forma precoç el pronòstic neurològic. Finalment, al xoc cardiogènic, l’estudi de pèptids circulants mitjançant proteòmica ha permès elaborar un model que, combinant els nivells de quatre proteïnes (L-FABP, ALDOB, B2MG i IC1), discrimina els pacients amb alt risc de mortalitat i que, en incorporar-lo a les escales clíniques actuals, augmenta la seva capacitat predictiva. En conclusió, a l’infart agut de miocardi amb elevació del segment ST, els biomarcadors que exploren vies alternatives a la necrosi miocàrdica, com la inflamació i la repercussió sistèmica, poden millorar l’estratificació del risc, especialment quan es combinen amb escales basades en dades clíniques. A més, la utilització conjunta de marcadors que representen diferents vies amb rellevància pronòstica millora el valor predictiu que aquests proporcionen de forma individual. No obstant, encara és necessària més recerca per establir nivells de tall consistents, determinar els models multimarcador més apropiats i avaluar la seva utilitat per guiar decisions clíniques.

Pese a los avances terapéuticos de las últimas décadas, el infarto de miocardio con elevación del segmento ST se asocia a una importante morbimortalidad, especialmente en los casos complicados con fibrilación ventricular o shock cardiogénico. La estratificación pronóstica es determinante para identificar los pacientes de alto riesgo que se pueden beneficiar de tratamientos más agresivos y monitorización más estrecha. Aunque en la práctica clínica actual su uso se limita a la estimación del tamaño del infarto mediante las troponinas cardíacas, los biomarcadores aparecen como una potencial herramienta para mejorar la información que aportan los modelos predictivos disponibles.

El objetivo de esta tesis doctoral es estudiar el valor añadido que pueden proporcionar diferentes nuevos biomarcadores respecto los modelos de estimación del riesgo basados en datos clínicos. A partir de una cohorte prospectiva de pacientes con infarto tratados con intervencionismo coronario percutáneo primario, en primer lugar se evalúa la utilidad pronóstica de la determinación seriada de troponinas que se realiza en la actualidad. En segundo, se analiza la fisiopatología y el valor pronóstico de otros biomarcadores que exploran vías alternativas a la necrosis miocárdica: el factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15) y el eje Stanniocalcina-2/PAPP-A/IGFBP-4. La última parte del trabajo se centra en los subgrupos de pacientes de más riesgo: los que presentan fibrilación ventricular y shock cardiogénico. En los primeros, se estudia el valor de GDF-15 como predictor precoz de mal pronóstico. En el caso del shock, en cambio, se sigue un abordaje basado en técnicas de proteómica para identificar nuevos biomarcadores y elaborar un modelo multimarcador que mejore la estimación del riesgo.

Los resultados obtenidos muestran que actualmente la práctica de determinar el pico de troponinas no aporta información pronóstica adicional a la estratificación basada en la clase Killip y la fracción de eyección. Por el contrario, tanto GDF-15 como Stanniocalcina-2 aparecen como predictores independientes de riesgo con valor incremental respecto las troponinas. Stanniocalcina-2 es un inhibidor de la PAPP-A descubierto recientemente, del que se describe su valor pronóstico al ingreso y se discute el mecanismo de su elevación en el infarto agudo. Por otro lado, GDF-15 muestra un pico de liberación precoz en respuesta a la inflamación y sus niveles circulantes durante las primeras horas son un robusto predictor de eventos adversos durante la fase aguda. Además, los análisis en los pacientes con fibrilación ventricular apuntan que GDF-15 podría tener un valor predictivo especialmente alto en este subgrupo y que, en los casos complicados con coma tras un paro cardíaco recuperado, podría ayudar a predecir de forma precoz el pronóstico neurológico. Finalmente, en el shock cardiogénico, el estudio de péptidos circulantes mediante proteómica ha permitido elaborar un modelo que, combinando los niveles de cuatro proteínas (L-FABP, ALDOB, B2MG i IC1), discrimina los pacientes con alto riesgo de mortalidad y que, al incorporarlo a las escalas clínicas actuales, aumenta su capacidad predictiva.

En conclusión, en el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, los biomarcadores que exploran vías alternativas a la necrosis miocárdica, como la inflamación y la repercusión sistémica, pueden mejorar la estratificación del riesgo, especialmente cuando se combinan con escalas basadas en datos clínicos. Además, la utilización conjunta de marcadores que representan diferentes vías con relevancia pronóstica mejora el valor predictivo que estos proporcionan de forma individual. No obstante, todavía es necesaria más investigación para establecer puntos de corte consistentes, determinar los modelos multimarcador más apropiados y evaluar su utilidad para guiar decisiones clínicas.

Despite therapeutic advances in recent decades, ST-segment elevation myocardial infarction is still associated with significant morbidity and mortality, especially in cases complicated by ventricular fibrillation or cardiogenic shock. From first medical contact, prognostic stratification is crucial to identify high-risk individuals who may benefit from more aggressive treatments and closer monitoring, both in the acute phase and in subsequent years. In this context, biomarkers appear as a potential tool to improve the prognostic information provided by predictive models based on clinical data. However, despite active research conducted in recent years, biomarkers are underused in clinical practice and remain limited to the estimation of the infarct size using cardiac troponins.

The aim of this doctoral thesis is to study the incremental value that different new biomarkers may provide over the conventional risk estimation models applied in clinical practice. Using data from a prospective cohort of patients with acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention, we first evaluated the prognostic utility of serial measurements of troponins that is currently performed. Second, we analyzed the pathophysiology and prognostic value of other biomarkers exploring alternative pathways to myocardial necrosis: growth differentiation factor 15 (GDF-15) and the Stanniocalcin-2/PAPP-A/IGFBP-4 axis. The last part of the work focuses on the subgroups of patients at higher risk: those with ventricular fibrillation and cardiogenic shock. In the former, the value of GDF-15 was studied as an early predictor of poor prognosis. In the case of shock, a novel proteomics-based approach is used to identify new biomarkers and to develop a multimarker model that improves risk estimation.

The results obtained show that, in the contemporary model of care, the estimation of peak troponin levels from serial determinations does not provide additional prognostic information to that offered by a stratification based on the Killip class and the left ventricular ejection fraction. In contrast, both GDF-15 and Stanniocalcin-2 emerge as independent risk predictors with incremental value over troponins. Stanniocalcin-2 is a recently discovered PAPP-A inhibitor whose prognostic value is described here for the first time and, moreover, the mechanism of its elevation in infarction is discussed. On the other hand, GDF-15 shows an early release peak in response to inflammation and its circulating levels during the first hours of infarction are a strong predictor of adverse events in the acute phase. In addition, analyses carried out in patients with ventricular fibrillation indicate that GDF-15 could have a particularly high predictive value in this subgroup and, in cases complicated with coma after resuscitation from a cardiac arrest, it could be useful to an early neurological prognostication. Finally, the most relevant results are those related to the search for new biomarkers in cardiogenic shock by means of proteomics techniques. The proposed model, which combines the levels of four proteins (L-FABP, ALDOB, B2MG and IC1), discriminates patients at high risk of mortality and, when incorporated into the current clinical scales, increases the predictive capacity and reclassifies one quarter of patients.

In conclusion, biomarkers exploring alternative pathways to myocardial necrosis, such as inflammation and systemic involvement, may improve risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction, especially when added to clinical data. In addition, the combination of markers representing different pathways with prognostic relevance enhances their individual predictive value. However, before translation into everyday practice, more research is still needed to establish consistent cut-off levels, determine the most appropriate multimarker models, and assess its utility for guiding clinical decisions in randomized trials.