Design and synthesis of peptides that neutralize bacterial endotoxins as therapeutic agents for the treatment of sepsis

Abstract

La sepsis es un síndrome muy complejo de definir, diagnosticar y tratar. La patología de la sepsis se deriva de una respuesta perjudicial del organismo a una infección. La exposición a endotoxinas bacterianas induce una respuesta sistémica inflamatoria que tiene como finalidad luchar contra la infección. Esta respuesta se puede describir con una serie de síntomas clínicos como la fiebre o un aumento en la frecuencia cardiaca y respiratoria, entre otros. Este proceso, necesario para la defensa del organismo, conduce a la destrucción de los patógenos. Pero si todo y activar estos mecanismos, la infección persiste así como la exposición del organismo a productos bacterianos nocivos, los síntomas clínicos descritos pueden agravarse derivando en una septicemia. Las septicemias en un gran número de casos progresan a estadios más graves, como las septicemias severas o el shock séptico, que acostumbran a comportar un fallo generalizado de órganos vitales y la muerte del paciente. Las septicemias son la primera causa de mortalidad en las unidades de cuidados intensivos, con una mortalidad que varia entre el 30 y el 70%. En los Estados Unidos, el número de pacientes con septicemia supera ya los 750.000 casos anuales, siendo la décima causa de mortalidad. Estas cifras son parecidas en Europa. El lipopolisacárido (LPS) es la molécula que origina la septicemia y todas sus variantes, y es responsable de un gran nombre de enfermedades infecciosas. Esta molécula es el componente mayoritario de la pared celular de les bacterias Gram-negativas. La estructura química del LPS se basa en dos dominios unidos covalentemente y claramente diferenciados. Una parte hidrofílica formada por unidades repetitivas de oligosacáridos, y una parte lipídica, conocida como el lípido A que confiere toxicidad a la molécula. La presente Tesis Doctoral explora el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de péptidos con capacidad para neutralizar el LPS, a partir de proteínas de unión al LPS. También se examina el diseño de inhibidores de tipo peptídico, con actividad biológica y propiedades farmacocinéticas mejoradas. Finalmente se estudia una familia de peptidomiméticos, peptoides, para neutralizar el LPS. Estos compuestos resultaron ser incapaces para neutralizar esta endotoxina, pero demostraron ser citotóxicos frente diversas líneas tumorales.