Enfermedad cardiovascular en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Factores implicados, tratamiento antirretroviral y utilidad de marcadores de ateromatosis subclínica

Abstract

La infección por VIH se ha convertido en una enfermedad crónica y en este contexto, las comorbilidades asociadas cobran un papel destacado. Entre ellas las enfermedades cardiovasculares, tienen un papel predominante. Diferentes aspectos propios de la infección por VIH y del tratamiento antirretroviral intervienen en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular en este contexo. Marcadores subrogados de ateromatosis subclínica, como la ecografía carotídea o medidas de rigidez arterial, son de utilidad para estudiar el impacto de diferentes factores en la salud cardiovascular. El objetivo principal de esta tesis es estudiar los principales factores que influyen en la salud cardiovascular de personas con infección por VIH y evaluar el potencial impacto de diferentes fármacos antirretrovirales, a nivel metabólico y de marcadores subrogados de ateromatosis subclínica. Para ello se diseñaron varios estudios. El primer estudio compara una pauta de tratamiento antirretroviral de inicio con darunavir/ritonavir frente a atazanavir/ritonavir, ambos con tenofovir/emtricitabina. No se encontraron diferencias significativas en los cambios en colesterol total, LDL ni HDL. Se observó un mayor aumento de triglicéridos, asociado a resistencia a la insulina con atazanavir, aunque no está clara la implicación clínica que estas diferencias pueden tener. En el segundo estudio, observamos que la grasa corporal aumentó más en los pacientes tratados con atazanavir, pero se encontró un mayor aumento de la grasa de extremidades y del tejido adiposo subcutáneo, no del tejido adiposo visceral, lo que podría implicar un balance global positivo a nivel metabólico y cardiovascular. El tercer estudio, evalúa la progresión de ateromatosis subclínica y mostró que el grosor de la íntima-media carotídea tendió a progresar más rápidamente en pacientes que iniciaron tratamiento con darunavir/ritonavir. Sin embargo, la escala de riesgo cardiovascular de Framingham fue el único factor asociado con una mayor progresión tras ajustar por factores basales, lo que sugiere que, en esta población, a pesar de tener un riesgo cardiovascular bajo, los factores de riesgo cardiovascular tradicionales tendrían un papel más importante que el tratamiento antirretroviral recibido u otros factores asociados a la infección por VIH en la progresión de la enfermedad cardiovascular subclínica. No encontramos relación entre los niveles de bilirrubina y la progresión de ateromatosis subclínica. El cuarto estudio evalúa el impacto de la sustitución de fármacos inhibidores de la proteasa por dolutegravir en la salud cardiovascular, medida por la evolución de marcadores subrogados de enfermedad cardiovascular (ecografía carotídea y rigidez arterial) en pacientes con infección por VIH en tratamiento antirretroviral virológicamente suprimidos. La sustitución del inhibidor de proteasa por dolutegravir no mostró cambios significativos en el grosor de la íntima media carotídea. Sin embargo, se observó una tendencia a cambios favorables en pacientes con mayor riesgo cardiovascular o cuando cambiaban a partir de un inhibidor de proteasa diferente a darunavir o atazanavir, lo que sugiere que los pacientes con mayor riesgo cardiovascular podrían beneficiarse con esta estrategia de cambio de tratamiento. No observamos diferencias en los marcadores de función vascular entre las diferentes pautas de tratamiento antirretroviral en ninguno de los estudios. El quinto estudio evalúa la evolución de diferentes biomarcadores asociados a la patogénesis de la enfermedad cardiovascular en personas infectadas por VIH tras la sustitución de inhibidores de proteasa por dolutegravir. El cambio a dolutegravir se asoció a descensos en sCD14, PCRus y LDL-oxidada, lo que teóricamente comportaría un beneficio a nivel cardiovascular, pero también a un descenso de la adiponectina lo que tendría un efecto opuesto. Es probable que más allá del perfil lipídico de cada fármaco antirretroviral existan otras interacciones a nivel metabólico, de inflamación o de otro tipo, que comporten diferentes impactos en la salud cardiovascular de esta población. Los resultados encontrados sugieren que en el contexto actual, los factores de riesgo cardiovascular tradicionales pueden tener un papel fundamental en la progresión de ateromatosis subclínica más allá del tratamiento antirretroviral utilizado y de factores relacionados con el VIH.

Cardiovascular disease is an increasing cause of morbidity among persons living with HIV. Traditional cardiovascular risk factors, antiretroviral treatment and factors directly linked to HIV infection such as immune depression, chronic inflammation and immune activation play a role in cardiovascular disease pathogenesis. Surrogate markers of subclinical atheromatosis, such as carotid ultrasonography or arterial stiffness measurements, are useful to study the impact of different factors on cardiovascular health. The main objective of this thesis is to study the factors that influence the cardiovascular health of people living with HIV infection and to evaluate the potential impact of different antiretroviral drugs, both at the metabolic level and on surrogate markers of subclinical atheromatosis. We compared the impact of darunavir/ritonavir vs. atazanavir/ritonavir as initial antiretroviral treatment on lipids, body composition and cardiovascular subclinical markers. No diferences in total, LDL and HDL cholesterol change were observed. However, there was a trend towards a lower total to HDL cholesterol ratio with atazanavir/ritonavir and this effect was unrelated to bilirubin. Atazanavir/ritonavir led to higher triglycerides and more total and subcutaneous fat, but not visceral fat, than darunavir/ritonavir. Also, fat gains with atazanavir/ritonavir were associated with insulin resistance. Patients on darunavir showed a trend to faster carotid intima media thickness progression than those on atazanavir. However, after adjustment in the multivariate analysis, a higher baseline Framingham score was the only factor associated with carotid intima media thickness progression. Then we evaluated the impact of antiretroviral switching on cardiovascular health and biomarkers in virologically suppressed HIV patients with high cardiovascular risk. Substitution of the protease inhibitor for dolutegravir did not show significant changes in the thickness of the carotid intima media. However, there was a trend for favorable changes in patients at increased cardiovascular risk or when switching from a protease inhibitor other than darunavir or atazanavir. We did not observe differences in vascular function markers between the different antiretroviral treatment regimens in any of the studies. Switching from protease inhibitor for dolutegravir was associated with decreases in sCD14, usCRP and oxidized LDL, which theoretically would entail a benefit at the cardiovascular level, but also with a decrease in adiponectin, which would have the opposite effect. Beyond the lipid profile of each antiretroviral drug there probably are other interactions at the metabolic, inflammatory or other level, that have different impacts on the cardiovascular health of this population. In summary, the results obtained suggest that traditional cardiovascular risk factors may play a more important role in subclinical atheromatosis progression than antiretroviral treatment or other factors related with HIV infection.