Avances clínicos y genéticos en enfermedades renales hereditarias autosómicas dominantes

Abstract

Les malalties renals hereditàries autosòmiques dominants (MRHAD) són les nefropaties genètiques més freqüents en l’edat adulta, essent la poliquistosi renal autosòmica dominant (PQRAD) i les nefropaties del col·lagen IV la primera i segona causa respectivament d’inici de teràpia renal substitutiva (TRS) de causa hereditària. En aquesta tesi, s’ha realitzat un estudi sobre PQRAD, per definir la utilitat de l’algoritme de diagnòstic europeu de ràpida progressió (RP). La proporció de pacients seleccionats amb RP, basat en l’algoritme europeu, representa el 15.7% dels pacients amb PQRAD. A l’ampliar els criteris de selecció mitjançant proves radiològiques, incrementant l’edat i incloent pacients amb funció renal mes baixa, molts d’ells podrien classificar-se com a RP i rebre tractament específic, cosa que té importància per a la planificació de la salut. Es descriu un cas atípic de PQRAD i complex esclerosi tuberosa (CET) causat per una síndrome de gens contigus, on es demostra que, tot i el temps i d’haver rebut un trasplantament renal, poden sorgir complicacions relacionades amb la malaltia de base.

D’altra banda, s’ha estudiat l’espectre fenotípic de 82 famílies (252 pacients) amb variants patogèniques en heterozigosi en els gens del col·lagen IV COL4A3 i COL4A4, causants de la síndrome d’Alport autosòmica dominant (SAAD). Entre d’altres resultats, s’ha observat que en pacients amb SAAD, el declivi de la funció renal és pitjor quan hi ha proteïnúria (p = 0.001). Tanmateix, l’edat a la diagnosi de la hipertensió arterial influeix en la supervivència renal (p = 0.01). S’ha caracteritzat a nivell clínic i genètic un cas de nefropatia MYH9, entitat inclosa en el diagnòstic diferencial de la síndrome d’Alport que es caracteritza per presentar afectació renal, plaquetopènia, hipoacúsia neurosensorial bilateral i una alta variabilitat intra-interfamiliar.

En conclusió, es realitza un aportació científica al coneixement de les nefropaties hereditàries autosòmiques dominants més freqüents, com són la PQRAD i el SAAD.

Las enfermedades renales hereditárias autosómicas dominantes (ERHAD) son las nefropatias genéticas más frecuentes en la edad adulta, siendo la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) y las nefropatías del colágeno IV la primera y segunda causa respectivamente de inicio de terapia renal sustitutiva (TRS) de causa hereditaria. En esta tesis, se ha realizado un estudio sobre PQRAD, para definir la utilidad del algoritmo de diagnóstico europeo de rápida progresión (RP). La proporción de pacientes seleccionados con RP basado en el algoritmo europeo representa el 15.7% de los pacientes con PQRAD. Al extender los criterios de selección mediante pruebas radiológicas, ampliando edad y función renal, muchos de ellos podrían clasificarse como RP y recibir tratamiento específico, lo cual tiene importancia para la planificación de la salud. Se describe un caso atípico de PQRAD y complejo esclerosis tuberosa (CET) causado por un síndrome de genes contiguos, en donde se demuestra que, a pesar del tiempo y de haber recibido TRS, pueden surgir complicaciones relacionadas con la enfermedad de base.

Por otra parte, se ha estudiado el espectro fenotípico de 82 familias (252 pacientes) con variantes patogénicas en heterocigosis en los genes del colágeno IV COL4A3 y COL4A4, causantes del síndrome de Alport autosómico dominante (SAAD). Entre otros resultados, se ha observado que en pacientes con SAAD, el declive de la función renal es peor cuando existe proteinuria (p=0.001) así como que la edad al diagnóstico de la hipertensión arterial influye en la supervivencia renal (p= 0.01). Se ha caracterizado a nivel clínico y genético un caso de nefropatía MYH9, entidad incluida en el diagnóstico diferencial del síndrome de Alport que se caracteriza por presentar afectación renal, plaquetopenia, hipoacusia neurosensorial bilateral y una alta variabilidad intra-interfamiliar.

En conclusión, se realiza un aportación científica al conocimiento de las nefropatías hereditárias autosómicas dominantes más frecuentes, como son la PQRAD y el SAAD.

Autosomal dominant hereditary kidney diseases (ADHKD) are the most frequent genetic nephropathies in adulthood, being autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) and collagen IV nephropathies the first and second causes, of hereditary cause respectively, of initiation of kidney replacement therapy (KRT). In this thesis, a study on ADPKD has been carried out to define the usefulness of the European rapid progression (RP) diagnostic algorithm. The proportion of patients selected as RP based on the European algorithm represents 15.7% of patients with ADPKD. By extending the selection criteria through radiological tests, expanding age and kidney function, many more could be classified as RP and receive specific treatment, which is important for health planning. An atypical case of ADPKD and tuberous sclerosis complex (TSC) caused by a contiguous genes syndrome is described, which shows that, despite time and having received KRT, complications related to the underlying disease can arise.

On the other hand, the phenotypic spectrum of 82 families (252 patients) with pathogenic heterozygous variants in the collagen IV genes COL4A3 and COL4A4, causing autosomal dominant Alport syndrome (ADAS), has been studied. Among other results, it has been observed that in patients with ADAS, the decline in kidney function is worse when there is proteinuria (p = 0.001) as well as that age at diagnosis of arterial hypertension influences kidney survival (p = 0.01). A case of MYH9 nephropathy has been characterized at a clinical and genetic level. This entity is included in the differential diagnosis of Alport syndrome and is characterized by kidney involvement, plaquetopenia, bilateral sensorineural hearing loss and high intra-interfamilial variability.

In conclusion, a scientific contribution is made to the knowledge of the most frequent ADHKD, such as ADPKD and SAAD.