Utilidad clínica de la tomografía de coherencia óptica (OCT) en el diagnóstico del deterioro cognitivo tipo Alzhéimer

Abstract

INTRODUCCIÓ

La malaltia d'Alzheimer (EA), la major causa mundial de demència, és incurable actualment. El seu diagnòstic precoç en fase de deteriorament cognitiu lleu (DCL) és clau per aconseguir un tractament amb millors perspectives d'èxit. Per això, els seus biomarcadors estan en ple desenvolupament, i fins i tot alguns s'han inclòs en els seus criteris diagnòstics (neuroimatge i LCR). Els símptomes visuals apareixen en la MA des de fases inicials i es especulen resultat d'una ""neurodeneración retiniana"" que precediria i després acompanyaria als símptomes cognitius. Per tant, la recerca de biomarcadors retinians està en auge.

ANTECEDENTS

Diversos estudis han mostrat aprimament retinià al voltant del disc òptic i la màcula en la MA mitjançant estudis anatomopatològics i de tomografia de coherència òptica (OCT), amb mostres petites i hiperseleccionadas, si bé altres estudis desmenteixen aquestes troballes. La OCT captura, de manera ràpida, fàcil i econòmica imatges de resolució histològica del fons d'ull, característiques que fan albergar esperances en el seu ús com a biomarcador per a diagnòstic precoç de les unitats de memòria (UM).

OBJECTIUS

1. Crear una cohort de subjectes sans i amb patologia cognitiva d'una UM (NORFACE) als quals es realitzarà simultàniament anamnesi i exploració oftalmològica seguides d'una OCT (N = 3930).

2. Conèixer les oftalmopaties associades a una UM i com es tracten.

3. Avaluar la factibilitat de l'OCT a gran escala a una UM, amb subjectes amb DCL o demència tipus MA (N = 930), patologies amb alteracions cognitives o visuals que poden dificultar la seva implementació.

4. Comprovar si realment existeix un aprimament retinià en les àrees sospitoses (13 variables de màcula i 5 peripapilares) amb un disseny d'alta validesa externa, doble cec, amb inclusió prospectiva de subjectes cognitivament sans o amb diagnòstic clínic de DCL o demència tipus MA .

5. Verificar els resultats anteriors en una submostra (N = 129) de subjectes diagnosticats amb biomarcadors de PET d'amiloide.

6. Esbrinar si aquestes variables retinianes aïllades o combinades entre si en factors, discriminen subjectes cognitivament sans de DCL o/i demència Alzheimer.

7. Meta-analitzar aquests resultats per fixar l'estat actual de la qüestió.

RESULTATS

a) Després d'ajustar per edat, sexe, escolaritat i qualitat d'imatge de l'OCT, només a l'àrea nasal i superior de l'anell intern ETDRS es va trobar una reducció de gruix entre controls sans i EA, i fins i tot en aquestes àrees, va ser d'escassa magnitud l'efecte observat, solapat amb el rang de la variabilitat normal intraindividual de l'OCT. Això invalidaria el seu ús com a biomarcador Alzheimer.

b) Els resultats amb biomarcadors d'amiloïdosi no van demostrar diferències entre els diferents estadis de deteriorament cognitiu ni diferenciat dicotòmicament entre subjectes positius i negatius, dins de cada fenotip cognitiu.

c) La gran majoria dels pacients, incloent fins demències moderades, van col·laborar i van completar l'OCT amb imatges de qualitat acceptable. Malgrat que aquesta tècnica es va mostrar factible a nivell massiu en una UM, en la pràctica, la seva utilitat queda menyscabada per la seva escassa capacitat discriminant dels fenotips cognitius. L'alta prevalença de retinopaties primàries associades a l'edat també dificulta la interpretació de les dades.

d) L'elevada comorbiditat de oftalmopaties com el glaucoma i la degeneració macular associada a l'edat aconsella l'exploració oftalmològica a les UM com cribatge de patologia ocular inadvertida.

e) La prevalença del glaucoma en el grup de demència no va resultar més gran que en el de controls cognitius, a diferència del que altres autors sostenen.

f) Els subjectes amb demència EA reben menys tractament ocular tòpic i prescripció de lents de correcció que els sans, fet que podria indicar un tractament i seguiment oftalmològic subòptim.

INTRODUCCIÓN La enfermedad de Alzheimer (EA), la mayor causa mundial de demencia, es incurable actualmente. Su diagnóstico precoz en fase de deterioro cognitivo leve (DCL) se antoja clave para lograr un tratamiento con mejores perspectivas de éxito. Por ello, sus biomarcadores están en pleno desarrollo, e incluso algunos se han incluido en sus criterios diagnósticos (neuroimagen y LCR). Los síntomas visuales aparecen en la EA desde sus fases iniciales y se especulan resultado de una “neurodeneración retiniana” que precedería y luego acompañaría a los síntomas cognitivos. Por ende, la búsqueda de biomarcadores retinianos está en auge. ANTECEDENTES Varios estudios han mostrado adelgazamiento retiniano alrededor del disco óptico y la mácula en la EA mediante estudios anatomopatológicos y de tomografía de coherencia óptica (OCT), con muestras pequeñas e hiperseleccionadas, si bien otros estudios desmienten estos hallazgos. La OCT captura, de manera rápida, fácil y económica imágenes de resolución histológica del fondo de ojo, características que hacen albergar esperanzas en su uso como biomarcador para diagnóstico precoz de las unidades de memoria (UM). OBJETIVOS 1. Crear una cohorte de sujetos sanos y con patología cognitiva de una UM (NORFACE) a los que se realizará simultáneamente anamnesis y exploración oftalmológica seguidas de una OCT (N=3930). 2. Conocer las oftalmopatías asociadas a una UM y cómo se tratan. 3. Evaluar la factibilidad de la OCT a gran escala en una UM, con sujetos con DCL o demencia tipo EA (N=930), patologías cuyas alteraciones cognitivas o visuales pueden dificultar su implementación. 4. Comprobar si realmente existe un adelgazamiento retiniano en las áreas sospechosas (13 variables de mácula y 5 peripapilares) con un diseño de alta validez externa, doble ciego, con inclusión prospectiva de sujetos cognitivamente sanos o con diagnóstico clínico de DCL o demencia tipo EA. 5. Verificar los resultados anteriores en una submuestra (N=129) de sujetos diagnosticados con biomarcadores de PET de amiloide. 6. Averiguar si esas variables retinianas aisladas o combinadas entre si en factores, discriminan sujetos cognitivamente sanos de DCL o/y demencia EA. 7. Meta-analizar estos resultados para fijar el estado actual de la cuestión. RESULTADOS a) Tras ajustar por edad, sexo, escolaridad y calidad de imagen de la OCT, sólo en el área nasal y superior del anillo interno ETDRS se encontró una reducción de grosor entre controles sanos y EA, e incluso en esas áreas, fue de escasa magnitud el efecto observado, solapado con el rango de la variabilidad normal intraindividual de la OCT e invalidándolo como biomarcador de EA. b) Los resultados con biomarcadores de amiloidosis no demostraron diferencias entre los diferentes estadios de deterioro cognitivo ni diferenciado dicotómicamente entre sujetos positivos y negativos, dentro de cada fenotipo cognitivo. c) La gran mayoría de los pacientes de la UM, incluyendo hasta demencias moderadas, colaboraron y completaron la OCT con imágenes de calidad aceptable. Pese a que dicha técnica se mostró factible a nivel masivo en una UM, en la práctica, su utilidad quedó menoscabada por su escasa capacidad discriminante de los fenotipos cognitivos. La alta prevalencia de retinopatías primarias asociadas a la edad también dificulta la interpretación de los datos. d) La elevada comorbilidad de oftalmopatías como el glaucoma y la degeneración macular asociada a la edad aconseja la exploración oftalmológica en las UM como cribaje de patología ocular inadvertida. e) La prevalencia del glaucoma en el grupo de demencia no resultó mayor que en el de controles cognitivos, a diferencia de lo que otros autores sostienen. f) Los sujetos con demencia EA reciben menos tratamiento ocular tópico y prescripción de lentes de corrección que los sanos, hecho que podría indicar un tratamiento y seguimiento oftalmológico subóptimo.

INTRODUCTION Alzheimer’s disease (AD), the main cause of dementia in the world, is currently incurable. Its early diagnosis in the phase of mild cognitive impairment (MCI) seems key to achieving a treatment with better perspectives of success. For this reason, AD biomarkers are in vogue. Some of them (neuroimaging and CSF) have even been included in AD diagnostic criteria. Visual symptoms appear in AD from its initial stages and are speculated as the result of a “retinal neurodeneration” that would precede and then accompany the cognitive symptoms. Therefore, the search for retinal biomarkers is booming. BACKGROUND Several studies have shown retinal thinning around the optic disc and the macula in AD through pathological studies and optical coherence tomography (OCT), with small and hyperselected samples, although other studies deny these findings. OCT quickly, easily and inexpensively captures images of histological resolution of the fundus, characteristics that give rise to hope for its use as a biomarker for early diagnosis of AD in memory units (MU). OBJECTIVES 1. To create a cohort of healthy subjects with cognitive pathology from a MU (NORFACE) who will undergo simultaneous anamnesis and ophthalmological examination followed by OCT (N = 3930). 2. To know the ophthalmopathies associated with MU and how they are treated. 3. To evaluate the feasibility of massive OCT in a MU, with subjects with MCI or dementia due to AD (N = 930), pathologies whose cognitive or visual alterations might make its implementation difficult. 4. To check if there really is retinal thinning in the suspicious areas (13 macular and 5 peripapillary variables) with a high external validity, double-blind design, with prospective inclusion of cognitively healthy subjects or patients with a clinical diagnosis of MCI or dementia due to AD. . 5. To verify these results in a subsample (N = 129) of subjects diagnosed with amyloid PET biomarkers. 6. To find out if these retinal variables, isolated or combined among themselves in factors, discriminate controls from MCI or/and dementia due to AD. 7. To meta-analyze these results to fix the current state of the question. RESULTS a) After adjusting for age, sex, education and image quality of the OCT, a reduction in thickness between healthy controls and AD was only observed in the nasal and upper area of the ETDRS inner ring, and even in these areas, its effect was of scarce magnitude, overlapping with the range of normal intra-individual OCT variability. This fact invalidates the use of retinal width as a biomarker of AD. b) The results with amyloidosis biomarkers did not show differences after comparing the different stages of cognitive impairment nor when positive and negative subjects are dichotomously compared, within each cognitive phenotype. c) The vast majority of patients, including even moderate dementia, collaborated and completed the OCT with images of acceptable quality. Although this technique was shown to be feasible at a massive level in a MU, in practice, its usefulness was undermined by its low discriminatory capacity for cognitive phenotypes. The high prevalence of age-related primary retinopathies also makes data interpretation difficult. d) The high comorbidity of ophthalmopathies such as glaucoma and age-related macular degeneration advises the ophthalmological examination in the MU as a screening for inadvertent ocular pathology. e) The prevalence of glaucoma in the dementia group was not higher than that of cognitive controls, contrary to what other authors maintain. f) Subjects with AD dementia receive less topical ocular treatment and prescription of correction lenses than healthy subjects, a fact that could indicate suboptimal ophthalmological treatment and follow-up.