Linfoma folicular refractario o en recaída tras inmunoquimioterapia: características clínico-biológicas, tratamiento y pronóstico

Abstract

El limfoma fol·licular (LF) és una proliferació clonal dels limfòcits B del centre germinal del fol·licle limfoide caracteritzat biològicament per la translocació t(14;18)(q32;q21) i mutacions en reguladors epigenètics. En la majoria de pacients, la resposta a

la primera línia de tractament és alta i prolongada, i la supervivència a llarg termini és bona. No obstant això, recentment s’ha proposat que l’absència de resposta (o una resposta curta) a la primera línia és un factor pronòstic advers.

En el present document es recullen dos treballs que tenien per objectiu aprofundir en les característiques del LF refractari a la primera línia de tractament amb immunoquimioterapia (IQT). En el primer treball es van analitzar les característiques clíniques i analítiques d’aquests pacients per mitjà d’una recollida retrospectiva de dades de 343 pacients amb LF de 4 centres espanyols tractats en primera línia amb IQT. El 15% de pacients (53/343) van ser refractaris i la refractarietat es va correlacionar amb la majoria de factors establerts de mal pronòstic. La β2-microglobulina (b2m), els signes B i l’índex pronòstic FLIPI van ser les variables que van predir la refractarietat de forma independent. La refractarietat es va correlacionar amb una supervivencia global (SG) inferior (probabilitat a 5 anys de 38% [IC95% 23-53%] en pacients refractaris davant el 87% [82-92%] en no refractaris) i ho va fer de forma independent a altres variables (HR 6.2 [3.3-11.7]). En el segon treball es va intentar descriure el perfil mutacional dels pacients amb LF refractari. Es van seqüenciar 18 gens seleccionats pel seu potencial impacte pronòstic (majoritàriament advers) i la seva associació amb la TH en 25 pacients refractaris del primer estudi i 10 pacients no refractaris aparellats per FLIPI, edat i sexe, amb pacients refractaris. En els pacients refractaris, amb una probabilitat de SG a 3 anys d’un 44%, es va detectar una mitjana de 2 mutacions per pacient. L’índex pronòstic m7FLIPI va ser d’alt risc en un 45% de pacients. les mutacions de EP300 i CREBBP van ser les més freqüents (ambdues en el 36 - 40% de pacients). Comparant pacients refractaris i no refractaris, i amb la limitació de nombre de pacients, els pacients refractaris van tenir un FLIPI2 superior, un major nombre de mutacions per pacient i més freqüència de mutacions de EP300.

Concloem que la refractarietat a la IQT de primera línia es correlaciona amb un pronòstic advers i que les dades clíniques el perfil mutacional, encara informatius, no permeten predir la refractarietat de manera fiable.

El linfoma folicular (LF) es una proliferación clonal de los linfocitos B del centro germinal del folículo linfoide caracterizado biológicamente por la translocación t(14;18)(q32;q21) y mutaciones en reguladores epigenéticos. En la mayoría de pacientes, la respuesta a la primera línea de tratamiento es alta y prolongada, y la supervivencia a largo plazo es buena. Sin embargo, recientemente se ha propuesto que la ausencia de respuesta (o una respuesta corta) a la primera línea es un factor pronóstico adverso.

En el presente documento se recogen dos trabajos cuyo objetivo ha sido profundizar en las características del LF refractario a la primera línea de tratamiento con IQT. En el primer trabajo se analizaron las características clínicas y analíticas de estos pacientes por medio de una recogida retrospectiva de datos de 343 pacientes con LF de 4 centros españoles tratados en primera línea con IQT. El 15% de pacientes (53/343) fueron refractarios y la refractariedad se correlacionó con la mayoría de factores establecidos de mal pronóstico. La β2-microglobulina (B2M), los signos B y el índice pronóstico FLIPI fueron las variables que predijeron la refractariedad de forma independiente. La refractariedad se correlacionó con una SG inferior (probabilidad a 5 años de 38% [IC95% 23-53%] en pacientes refractarios frente a 87% [82-92%] en no refractarios) y lo hizo de forma independiente a otras variables (HR 6.2 [3.3-11.7]). En el segundo trabajo se intentó describir el perfil mutacional de los pacientes con LF refractario. Se secuenciaron 18 genes seleccionados por su potencial impacto pronóstico (mayoritariamente adverso) y su asociación con la TH en 25 pacientes refractarios del primer estudio y 10 pacientes no refractarios pareados por FLIPI, edad y sexo, con pacientes refractarios. En los pacientes refractarios, cuya probabilidad de SG a 3 años fue del 44%, se detectó una mediana de 2 mutaciones por paciente. El índice pronostico m7FLIPI fue de alto riesgo en un 45% de pacientes. Las mutaciones de EP300 y CREBBP fueron las más frecuentes (ambas en el 36 - 40% de pacientes). Comparando pacientes refractarios y no refractarios, y con la limitación del número de pacientes, los pacientes refractarios tuvieron un FLIPI2 superior, un mayor número de mutaciones por paciente y más frecuencia de mutaciones de EP300.

Concluimos que la refractariedad a la IQT de primera línea se correlaciona con un pronóstico adverso y que los datos clínicos el perfil mutacional, aunque informativos, no permiten predecir la refractariedad de forma fiable.

FL is a clonal proliferation of germinal center B lymphocytes. It is characterized by translocation t(14;18)(q32;q21) and genetic mutations in epigenetic regulators. Most patients show a prolonged response to front-line treatment and long-term survival with modern treatments. However, a lack of response (or a short response) to front-line treatment have been recently proposed as an adverse prognostic factor.

In the two studies presented in this manuscript we aimed to clinically and genetically characterize patients with FL refractory to ICT. In the first study, we analyzed the clinical and analytical features of these patients in a cohort of 343 patients with FL from 4 Spanish institutions treated with front-line ICT. Fifteen percent (53/343) of patients were refractory to ICT. Refractoriness to ICT correlated with most well-known adverse prognostic factors and, on multivariable analysis, B2M, B symptoms and FLIPI correlated with refractoriness. Refractoriness was associated with a worse overall survival (38% [95%CI 23-53%] vs. 87% [82-92%]) independently of the other variables analyzed (HR 6.2 [3.3-11.7]). In the second study, we set out to describe the mutational landscape of refractory FL. We sequenced 18 genes selected for their putative prognostic value in FL in 25 patients with refractory FL and 10 non-refractory patients paired for FLIPI, age and gender. Among refractory patients, whose 3-year overall survival probability was 44%, the median number of mutations was 2. Forty-five percent of patients were of high-risk according to the m7FLIPI. The most common gene mutations were those of EP300 and CREBBP, both observed in 36-40% of patients. Refractory patients had higher risk based on the FLIPI2, had a greater number of gene mutations and more commonly showed EP300 mutations than non-refractory patients.

We conclude that refractoriness to ICT correlates with an adverse prognosis and that pre-treatment clinical, analytical and mutational data, albeit informative, cannot reliably identify refractory patients.