Modern brains and bones: genomic analysis of derived Homo sapiens traits

Abstract

Over the last years we have come to realize that the history of our species is not as simple as we once thought. We are now faced with complex demographic scenarios, events of admixture with human species and the realization that our differences with Neanderthals might be of gradient, not quality. Knowing all of this, we have to face the question of what did in fact change since the emergence of our species, to what extent, when did it happened in our evolution, and what consequences those changes bring for complex traits. This thesis tries to contribute answers to these questions, either through in silico analysis of open, publicly available genomic databases, or, when possible, in vitro, in collaboration with other research groups. Chapter 1 outlines the questions that are treated in this thesis and summarizes the results and arguments of each chapter. First, I present an overview of the current understanding of human evolution since the split between the Neanderthal/Denisovan lineage and the Homo sapiens branch. Then, I show what kind of core questions arise from the state of the field, namely what can be done to explore the relationship between genotype and phenotype over evolutionary time in humans. I follow with a succinct summary of the main methods and results of each chapter, showing how they try to answer each of these questions, as well as a final note on challenges and future steps. Chapter 2 explores the effects of Homo sapiens variants in gene expression in specific brain tissues, using the GTEx consortium eQTL database. We highlight the effect of regulation in human evolution, present contrasts with previous literature regarding directional gene regulation, and presents genes that correlate with brain volume GWAS signals. Chapter 3 presents the result of our collaboration with the team of Dr. Giuseppe Testa, showing how neurodevelopmental disease modeling can inform our understanding of human evolution. We show how BAZ1B, a gene implicated in Williams-Beuren syndrome, regulates neural crest stem cell induction and migration. Our work suggests that the BAZ1B regulatory network has undergone changes in human evolution, shaping the facial morphology of our species and validating previously-standing hypothesis about the biology of craniofacial morphology in humans. Chapter 4 applies an open large-scale database of allele age estimations (GEVA) to Homo sapiens specific variants in order to map species-specific genetic variation over time. We also apply gene expression predictions via machine learning and other time-sensitive genomic analysis,and present genes that have undergone changes in specific windows of human evolution.

En los últimos años nos hemos dado cuenta de que la historia de nuestra especie no es tan simple como una vez pensamos. Nos enfrentamos ahora a escenarios demographicos complejos, eventos de admixtura en el pasado con otras especies humanas y la realización de que nuestras diferencias con los Neandertales son de grado, no de cualidad. Sabiendo esto, tenemos que preguntarnos qué cambios tuvieron lugar desde la aparición de nuestra especie, hasta qué punto el fenotipo cambió, cuándo ocurrió en nuestra historia evolutiva y cuales son las consequences de esos cambios para rasgos complejos. Esta tesis intenta contribuir respuestas a estas preguntas a través de análisis in silico de bases de datos genomicas públicas, o, cuando es posible, in vitro. El Capítulo 1 delinea las preguntas que trato en esta tesis y resume los argumentos y resultados de cada capítulo. Primero determino las claves de nuestro conocimiento actual en evolución humana desde la separación entre el lineaje Neanderthal/Denisovano y la rama Homo sapiens. Después, muestro qué tipo de preguntas centrales surgen del estado del campo; específicamente, qué puede hacerse para explorar la relación entre genotipo y fenotipo en tiempo evolutivo en humanos. A continuación presento un resumen de los métodos y resultados de cada capítulo, mostrando cómo intentan resolver cada una de estas preguntas, así como una última nota sobre pasos futuros y retos. El Capítulo 2 explora el efecto de variantes Homo sapiens en expressión genética en tejidos cerebrales específicos, usando la base de datos de eQTL del consorcio GTEx. Los resultados resaltan el efecto de la regulación genómica en evolución humana, presenta contrastes con literatura anterior respecto a la direccionalidad de regulación genómica, y presentan genes que se correlacionan con señales de volumen cerebral en GWAS. El capítulo 3 presenta los resultados de nuestra colaboración con el grupo del Dr. Giuseppe Testa, mostrando cómo el modelaje de desórdener neurodevelomentales puede informar nuestra comprensión de la evolución humana. En este capítulo demostramos cómo BAZ1B, un gen implicado en el síndrome de Williams-Beuren, regula la inducción y migración de células madre de la cresta neuronal. Nuestro trabajo sugiere que la red reguladora de BAZ1B ha cambiado a lo largo de la evolución humana, cincelando la morfología facial de nuestra especie tal y como había sido predicho en la literatura anterior. El capítulo 4 aplica una base de datos de estimaciones de edad de variantes (GEVA) a variantes specíficas de Homo sapiens para localizar en el tiempo variación específica de nuestra especie en el tiempo. También aplicamos predicciones de expresión genética a través de Machine Learning y otros análisis, y presentamos genes que han cambiado en ventanas específicas de nuestra historia evolutiva.