Mecanismos de la enfermedad cardiovascular en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica: papel de la quimiocina CCL18 y proteínas de matriz extracelular

Abstract

INTRODUCCIÓN: La enfermedad cardiovascular, concretamente la cardiopatía isquémica es la enfermedad con mayor impacto en la morbimortalidad de los pacientes con EPOC, con independencia de otros factores de riesgo. Los principales mecanismos patogénicos de aterotrombosis sugeridos en la EPOC son: el proceso inflamatorio, las alteraciones de la pared vascular y la agregabilidad plaquetar. Sin embargo, los mecanismos de conllevan a esta interrelación no han sido lo suficientemente dilucidados.

HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: Los pacientes con EPOC presentan un mayor riesgo cardiovascular que los pacientes fumadores sin EPOC debido a alteraciones vasculares como el remodelado arterial, donde la quimiocina CCL18/PARC y las proteínas de la matriz extracelular Fibronectina (Fn) y Tenascina-C (TnC) juegan un papel patogénico. Dicho riesgo cardiovascular aumenta en la fase de agudización debido a una mayor agregabilidad plaquetar asociada proceso inflamatorio sistémico. El objetivo principal de esta tesis fue profundizar en el conocimiento de algunos mecanismos de aterotrombosis asociados a la EPOC, tanto en fase estable como durante las agudizaciones. Por tanto, se han realizado los estudios incluidos en esta tesis, con los siguientes objetivos específicos: 1) Evaluar el remodelado de las arterias sistémicas y pulmonares de pacientes con EPOC, la interrelación de las alteraciones sistémicas y pulmonares y los factores clínicos asociados al remodelado de la pared vascular (Estudio I). 2) Analizar la expresión en vasos sistémicos sistémicos y pulmonares de la quimiocina CCL18/PARC y su relación con el remodelado vascular en pacientes con EPOC (Estudio II). 3) Determinar a nivel pulmonar, la expresión génica, caracterización celular y contenido proteico de Fn y TnC en relación al remodelado vascular pulmonar en pacientes con EPOC (Estudio III). 4) Determinar el impacto que tienen las agudizaciones de la EPOC sobre la reactividad plaquetar, con independencia del tratamiento antiagregante recibido, y valorar la asociación entre dicha agregabilidad plaquetar y el grado de inflamación desarrollado durante la fase aguda (Estudio IV).

RESULTADOS: Estudio I: En los pacientes con EPOC se observa un mayor remodelado vascular caracterizado por la hiperplasia de la capa íntima de las arterias sistémicas como pulmonares. Existe una correlación entre el remodelado de arterias sistémicas y pulmonares. Los factores asociados al remodelado vascular sistémico fueron el síndrome metabólico, el género femenino y la EPOC. La EPOC fue el único factor asociado al remodelado vascular pulmonar. -Estudio II: Se observó incremento en la expresión proteica de CCL18/PARC en el tejido pulmonar de los pacientes con EPOC, localizándose principalmente en la capa de células musculares lisas de la pared arterial y asociándose al remodelado vascular. No se detectaron diferencias en la expresión génica de CCL18, ni diferencias en el contenido proteico a nivel de las arterias sistémicas en la comparación por grupos. -Estudio III: Los sujetos con EPOC presentan un aumento de la regulación génica pulmonar de Fn, más no de TnC comparado con los fumadores. e) A nivel tisular, se evidencia una expresión de ambas proteínas en las arterias musculares pulmonares y en el epitelio bronquial. -Estudio IV: Existe un incremento de la reactividad plaquetar durante las agudizaciones de la EPOC. El proceso inflamatorio durante la fase aguda, podría estar asociado a la reactividad plaquetar. Los pacientes que recibían terapia antiagregante mostraron también un aumento de la reactividad plaquetar durante la fase aguda

CONCLUSION: Los resultados de la presente tesis confirman que los sujetos con EPOC además del compromiso vascular pulmonar, presentan diversos mecanismos implicados en el aumento del riesgo cardiovascular. Por tanto, en la práctica clínica, el adecuado manejo de los factores de riesgo cardiovascular debe ser un objetivo más del tratamiento, incluso en estadios tempranos de la enfermedad para minimizar las consecuencias cardiovasculares.

ABSTRACT: Cardiovascular disease (CVD) is the most important comorbidity associated with COPD, due to its impact on patients’ overall prognosis, including mortality. It has been suggested that systemic inflammation, vascular abnormalities and platelet aggregation could play a significant role in the pathogenesis of atherothrombosis in COPD. The principal aim of this thesis was to evaluate the mechanisms of atherothrombosis involved in COPD. With this porpoise, the following primary objectives were defined: 1) to determine the intimal thickening (IT) of systemic and pulmonary arteries (Study I). 2) To analyze the tissue expression of CCL18/PARC and its relationship with the IT of the systemic and pulmonary arteries (Study II). 3) To determine the lung gene expression, lung protein expression and tissue localization of Fibronectin (Fn) and Tenascin-C (TnC), and their relationship with vascular remodeling in COPD (Study III). 4) To evaluate platelet reactivity during a COPD exacerbation and its association with antiplatelet treatments and inflammatory parameters.

RESULTS: Greater intimal thickening in systemic and pulmonary arteries is observed in COPD patients than in smokers. A correlation between systemic and pulmonary vascular remodeling is observed. An increased lung protein expression of CCL18/PARC was observed in COPD compared to controls. This protein was mainly localized in the smooth muscle cells of the pulmonary arteries and was associated with the severity of IT. In the analysis of lung gene expression, an increase of Fn was observed in COPD subjects compared to controls. No differences were found in TnC gene expression among groups. Immunohistochemical evaluation showed a predominantly vascular and bronchial location of Fn and TnC in both groups. Finally, platelet reactivity is increased during AECOPD, irrespectively of antiplatelet therapy; this increase in platelet reactivity might be associated with an increment in inflammatory markers during exacerbations. All this histopathological and experimental observations imply that subjects with COPD in addition to pulmonary vascular involvement also show several mechanisms which could explain the high prevalence of CVD. Therefore, in clinical practice, the adequate management of modifiable cardiovascular risk factors should be a target in all subjects with COPD, even in mild stages, in order to minimize cardiovascular consequences.