Estudio teórico del transporte de ligandos en proteínas y de la afinidad ligando-receptor

Abstract

La eficacia de un ligando en su interacción con una macromolécula biológica depende no solo de su capacidad para interaccionar de forma complementaria y específica con la constelación de grupos químicos presentes en el centro de unión, sino también de su difusión a través de la matriz proteica para alcanzar dicho centro. Aunque difusión y unión reflejan el balance de fuerzas intermoleculares establecido entre ligando y receptor, los determinantes moleculares que subyacen pueden ser diferentes. lo que plantea un reto en su descripción mediante modelización.

Con el objetivo general de identificar los determinantes moleculares asociadas a difusión y unión de ligandos en dos sistemas de relevancia biológica planteamos el análisis de dos sistemas. Por un lado, Ia acetilcolinesterasa, donde nos interesó Ia identificación de los factores que determinan la afinidad entre ligando y receptor. Por otro lado, la hemoglobina truncada N de M. tuberculosis, donde nos interesó estudiar el mecanismo molecular asociado a la difusión de ligandos a través de la matriz proteica.

En cuanto al enzima acetilcolinesterasa, los objetivos específicos del presente trabajo consisten en Ia identificación de los determinantes moleculares que modulan la afinidad de tres tipos de inhibidores duales:

A.l) deri vados tacrina-ftalimida, A.2) derivados tacrina-indol y A.3) deri vados tacrina-donepezilo.

Todos ellos tienen como motivo común el anillo de tacrina (o cloro-tacrina), cuya presencia debería permitir la unión al centro catalítico del enzima, mientras que las estructuras consideradas difieren en la unidad química destinada a interaccionar con el centro periférico.

Con respecto a la hemoglobina trucada N de M. tuberculosis, los objetivos especificos que se han planteado en este trabajo son:

B. l) identificar el mecanismo molecular de migración de ligandos diatómicos (O2 y NO) hacia el centro activo, prestando especial atención a las características estructurales de las dos ramas del túnel observado en la matriz proteica, y su implicación funcional en la migración de ligandos, y B.2) establecer el mecanismo de liberación del anión nitrato, cuya salida a través del túnel observado en la estructura de rayos X no puede explicarse de forma convincente teniendo presente tanto su carga neta como su tamaño, por lo cual cabe especular con la posibilidad de que exista una ruta de eliminación altemativa no observada en la estructura cristalográfica.