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Los objetivos de la presente Memoria tienen dos vertientes claramente diferenciadas y, a la vez complementarias. Así, en primer lugar se pretende poner de manifiesto la actividad analgésica de una serie de antidepresivos y dilucidar los fármacos que presentan mayor actividad frente al dolor mediante un estudio comparativo utilizando la rata como animal de experimentación. Por otra parte, una vez seleccionados los fármacos con mejor perfil farmacológico/farmacodinámico, se pretende obtener el máximo rendimiento de ellos poniendo a punto una técnica que permita obtener nanopartículas de PLGA. Las nanopartículas, como consecuencia de su reducido tamaño, una gran superficie específica, una buena solubilidad y su multifuncionalidad, proporcionan grandes ventajas terapéuticas si el diseño tecnológico de estas formas farmacéuticas de liberación modificada es el adecuado respecto a las convencionales.
De entre los antidepresivos ensayados tras administración subplantar en rata, amitriptilina, doxepina e imipramina resultaron ser los fármacos más potentes respecto a actividad antinociceptiva. Fluoxetina y fluvoxamina no mostraron actividad analgésica en el modelo experimental utilizado. Doxepina y, en menor grado amitriptilina e imipramina, mostraron actividad antialodínica en ratas con inducción de lesión constrictiva crónica del nervio ciático, tras administración de 0.5 mg. La duración del efecto antialodínico fue de 70 a 90 minutos. El anestésico local usado como referencia, bupivacaína, resultó ser inefectivo a 1 mg.
Se han obtenido nanopartículas de PLGA conteniendo bupivacaína base por una técnica de emulsificación y evaporación del disolvente usando alcohol polivinílico como tensioactivo, diclorometano como fase orgànica y agua purificada. El tamaño de partícula promedio obtenido fue de 453±29 nm, con un índice de polidispersión de 0.30, un potencial zeta de 5.5±0.67 mV y una carga de fármaco de 45.06±0.001%. El estudio de liberación de la bupivacaína a partir de las nanopartículas desarrolladas puso de manifiesto un mecanismo de liberación no Fickiano (o transporte caso II). Tras la administración de las nanopartículas de bupivacaína por vía subplantar a la rata y, de acuerdo con los valores de AUC de las curvas efecto vs. tiempo, las actividades antinociceptiva y antialodínica se incrementaron en un 67% y un 36%, respectivamente, en comparación con la administración del mismo fármaco en solución.
Por otro lado, se han obtenido nanopartículas de PLGA conteniendo amitriptilina, doxepina e imipramina en forma clorhidrato mediante la técnica de nanoprecipitación con unas cargas de fármaco relativamente elevadas (40.46±4.11%, 31.09±3.02% y 32.20±3.20%, respectivamente). Los tamaños de partícula (e índices de polidispersión) fueron 420±13 nm (0.28), 480±73 nm (0.26) y 373±25 nm (0.24) para los mismos fármacos, respectivamente. De acuerdo con los perfiles de liberación de los ADTs a partir de las nanopartículas, la doxepina se liberó por difusión fickiana, mientras que la amitriptilina y la imipramina se liberaron por transporte anómalo. La administración de amitriptilina, doxepina e imipramina encapsuladas en nanopartículas produjo un aumento de la duración del efecto analgésico (aumento de 110, 115 y 40 minutos, respectivamente) en comparación con la administración de los mismos fármacos en solución. La administración subplantar de amitriptilina y doxepina encapsuladas produjo un aumento muy significativo en el efecto antialodínico. Los valores de AUC de la curva respuesta vs. tiempo aumentaron un 77 y un 229%, respectivamente en comparación con las soluciones.
Las nanopartículas de PLGA obtenidas conteniendo los antidepresivos tricíclicos pueden considerarse formulaciones novedosas con un tamaño de partícula nanométrico, no obtenido previamente para estos fármacos y con una elevada carga de principio activo, características que pueden conferir ventajas desde el punto de vista farmacológico. La doxepina encapsulada en nanopartículas de PLGA mostró los resultados más destacables tanto en actividad antinociceptiva como en antialodínica.
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