Paper dels productes avançats de la glicació (AGE) en l’envelliment del cor

Abstract

L’envelliment disminueix la tolerància del cor a l’exercici i l’estrès i augmenta la incidència d’insuficiència cardíaca, una de les principals causes de mort i discapacitat a tot el món. Fins a un 80% dels pacients amb insuficiència cardíaca són ancians i aquesta condició empitjora significativament el pronòstic d’aquesta malaltia. Estudis preclínics indiquen que els cardiomiòcits envellits produeixen alguns canvis endògens, que contribueixen a una major susceptibilitat a desenvolupar disfuncions i errors, independentment d’altres factors com la taxa de comorbiditat present en l’envelliment. De fet, els cardiomiòcits envellits comparteixen alguns trets fenotípics comuns amb els cardiomiòcits malmesos, com ara el dany oxidatiu i el desajust energètic en augment de la demanda metabòlica. Estudis previs del nostre grup han demostrat que aquests trets fenotípics es poden explicar per una alteració en la comunicació anatòmica i funcional entre el reticle sarcoplasmàtic (RS) i els mitocondris, necessaris per regular la producció d’energia i la regeneració antioxidant. Tanmateix, no es coneixen els mecanismes de tal interrupció.

Aquesta tesi investiga la contribució de la glicació intracel·lular avançada a la disfunció dels cardiomiòcits i a l’alteració mitocondrial durant l’envelliment.

El envejecimiento disminuye la tolerancia del corazón al ejercicio y el estrés y aumenta la incidencia de insuficiencia cardiaca, una de las principales causas de muerte y discapacidad en todo el mundo. Hasta un 80% de los pacientes con insuficiencia cardíaca son ancianos y esta condición empeora significativamente el pronóstico de esta enfermedad. Estudios preclínicos indican que los cardiomiocitos envejecidos producen algunos cambios endógenos, que contribuyen a una mayor susceptibilidad a desarrollar disfunciones y errores, independientemente de otros factores como la tasa de comorbilidad presente en el envejecimiento. De hecho, los cardiomiocitos envejecidos comparten algunos rasgos fenotípicos comunes con los cardiomiocitos dañados, como el daño oxidativo y el desajuste energético en aumento de la demanda metabólica. Estudios previos de nuestro grupo han demostrado que estos rasgos fenotípicos pueden explicarse por una alteración en la comunicación anatómica y funcional entre el retículo sarcoplásmico (RS) y las mitocondrias, necesarios para regular la producción de energía y la regeneración antioxidante. Sin embargo, no se conocen los mecanismos de tal interrupción.

Esta tesis investiga la contribución de la glicación intracelular avanzada a la disfunción de los cardiomiocitos y la alteración mitocondrial durante el envejecimiento. La glicación avanzada es una de las alteraciones químicas más relevantes y omnipresentes asociadas al envejecimiento biológico. Induce daños terminales a proteínas y otras macromoléculas, que en última instancia precipitan en forma de AGE (productos finales de glicación avanzada). La acumulación de AGE se ha documentado en varias enfermedades asociadas al envejecimiento, como el Alzheimer, el Parkinson, las cataratas y otros. Sin embargo, no se conoce su contribución a la fisiopatología del corazón envejecido.

Aging decreases the tolerance of the heart to exercise and stress and increases the incidence of heart failure, a leading cause of death and disability worldwide. Up to 80% of heart failure patients are elderly and being old significantly worsens the prognosis of this condition. Preclinical studies indicate that aged cardiomyocytes develop some endogenous changes that contribute to their greater susceptibility to develop dysfunction and failure, independently of other factors, like higher comorbidity rate present in aging. Indeed, aged cardiomyocytes share some common phenotypic traits with failing cardiomyocytes, such as oxidative damage and energy mismatch under increased metabolic demand. Previous studies of our group have demonstrated that these phenotypic traits can be explained by an alteration in the anatomical and functional communication between the sarcoplasmic reticulum (SR) and the mitochondria, necessary to regulate energy production and antioxidant regeneration. However, the mechanisms of such disruption are not known.

This thesis investigates the contribution of intracellular advanced glycation to cardiomyocyte dysfunction and mitochondrial alteration during aging.