Dual Transition Metal/Photoredox Catalysis for the Synthesis of Quaternary Carbon Stereocenters

Abstract

Els estereocentres de carboni quaternaris són omnipresents en molècules bioactives i farmacèuticament rellevants. No obstant això, la construcció d'enllaços C-C que condueixen a carbonis quaternaris quirals segueix sent poc desenvolupada. El nostre grup ha explorat reaccions de substitució al·lílica mitjançant l'ús de carbonats cíclics de vinil (VCC) com a motius de substrat privilegiats, permetent així la formació versàtil de blocs de construcció estereodefinits. Tanmateix, en el moment de l'inici d'aquest treball de tesi, l'enfocament s'havia centrat només en mètodes preparatius que donaven lloc a enllaços C-X tetrasubstituïts (X = N, B, S i O). Per tant, per tal d'ampliar el repertori de metodologies que condueixen a centres de carboni estèricament exigents, l'objectiu principal d'aquesta tesi doctoral va ser el desenvolupament de nous protocols sintètics enantioselectivos i/o diastereoselectivos que impliquin formacions d'enllaços CC alhora que conduïssin a estereocentres de carboni quaternaris a través de duals. Reaccions d'alquilació al·líliques catalitzades per TM o fotoredox dual/TM.Es va plantejar la hipòtesi que els mètodes catalítics duals podrien ajudar a unir la reactivitat coneguda de les espècies al·líliques-Pd electròfiles amb els seus congèneres nucleòfils, mentre que la fusió de la catàlisi fotoredox i TM hauria de permetre l'acoblament creuat directe de VCC i espècies radicals reactives d'altra manera inaccessibles

Los estereocentros de carbono cuaternario son ubicuos en moléculas bioactivas y farmacéuticamente relevantes. Sin embargo, la construcción de enlaces C-C que conducen a carbonos cuaternarios quirales aún permanece poco desarrollada. Nuestro grupo ha explorado reacciones de sustitución alílica mediante el empleo de carbonatos cíclicos de vinilo (VCC) como motivos de sustrato privilegiado, lo que permite la formación versátil de bloques de construcción estéreo definidos. Sin embargo, en el momento del inicio de este trabajo de tesis, la atención se había centrado simplemente en los métodos preparativos que daban lugar a enlaces C-X (X = N, B, S y O) tetrasustituidos. Por lo tanto, con el fin de expandir el repertorio de metodologías que conducen a centros de carbono estéricamente exigentes, el objetivo principal de esta tesis doctoral fue el desarrollo de nuevos protocolos sintéticos enantioselectivos y / o diastereoselectivos que involucran formaciones de enlaces CC mientras conducen a estereocentros de carbono cuaternario vía dual Reacciones de alquilación alílica catalizadas por TM o fotoredox dual / catalizadas por TM.Se planteó la hipótesis de que los métodos catalíticos duales podrían ayudar a salvar la reactividad conocida de las especies electrofílicas de Pd alílico con sus congéneres nucleofílicos, mientras que la fusión de la catálisis fotorredox y TM debería permitir el acoplamiento cruzado directo de VCC y especies de radicales reactivos inaccesibles

Quaternary carbon stereocenters are ubiquitous in bioactive and pharmaceutically relevant molecules. However, the construction of C-C bonds leading to chiral quaternary carbons still remains underdeveloped. Our group has explored allylic substitution reactions by employing vinyl cyclic carbonates (VCCs) as privileged substrate motifs, thereby enabling the versatile formation of stereo-defined building blocks. However, at the time of the start of this thesis work, the focus had been merely on preparative methods giving rise to tetrasubstituted C-X (X = N, B, S and O) bonds. Therefore, in order to expand the repertoire of methodologies that lead to sterically demanding carbon centers, the main objective of this doctoral dissertation was the development of novel enantioselective and/or diastereoselective synthetic protocols that involve C-C bond formations while leading to quaternary carbon stereocenters via dual TM catalyzed or dual photoredox/TM catalyzed allylic alkylation reactions. It was hypothesized that dual catalytic methods could help to bridge the known reactivity of electrophilic allylic-Pd species with their nucleophilic congeners, whereas the merger of photoredox and TM catalysis should allow for direct cross-coupling of VCCs and otherwise inaccessible reactive radical species. These alternative reactivity paradigms should create new impetus for the conception of elusive quaternary carbon stereocenters in the area of allylic substitution that go beyond the current limitations.